王軍民， 任威瑞， 孟 霞， 趙麗偉， 江 濤

1 河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院 消化內(nèi)科，石家莊 050000； 2 涉縣人民醫(yī)院 消化內(nèi)科，河北 邯鄲 056400

隨著人民生活水平提高與老齡化程度日益加重，膽總管結(jié)石的發(fā)病率隨之上升，而其診療技術(shù)也在不斷完善。膽總管結(jié)石傳統(tǒng)的治療方式為外科開腹行膽總管切開取石術(shù)，但此術(shù)式存在并發(fā)癥多、恢復(fù)慢、結(jié)石復(fù)發(fā)率高等問題。1968年，由McCunne等[1]率先提出了經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)，并很快成為一種安全、微創(chuàng)且便捷、高效的可用于膽胰疾病診療的手術(shù)方式。1974，Kawai等[2]采用內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(EST)治療膽總管結(jié)石并取得成功，ERCP取石術(shù)迅速受到關(guān)注并逐漸成為膽總管結(jié)石的主要治療術(shù)式。EST術(shù)中需切開Oddi括約肌，而Oddi括約肌功能的完整性對于防止十二指腸內(nèi)容物反流及細菌等逆行感染，維護肝膽胰內(nèi)外部的生理環(huán)境平衡具有不可替代的作用[3]。近年來，隨著EST的不斷開展和相關(guān)內(nèi)鏡診療技術(shù)的不斷完善， EST致Oddi括約肌功能造成的損傷越來越多的受到臨床醫(yī)生關(guān)注[4]。本文擬對EST對Oddi括約肌功能損傷的研究進展作一概述。

1 Oddi括約肌的結(jié)構(gòu)與功能

膽總管下段和胰管末端及膽胰壺腹周圍被一簇起源于前腸腹側(cè)基底部的平滑肌環(huán)形包繞， 其統(tǒng)稱為Oddi括約肌[5]。1654，法國解剖學家Francis Glisson就曾推測過Oddi括約肌的存在，但直到1887年，Ruggero Oddi才正式描述了這組括約肌，并為之命名。Oddi括約肌作為一種神經(jīng)肌肉復(fù)合體，在神經(jīng)和體液雙重調(diào)控下具有促進膽汁流入膽囊儲存，防止十二指腸液反流，保持整個膽胰管的相對無菌及清潔狀態(tài)的作用[6]。Oddi括約肌的收縮運動與小腸移行性運動復(fù)合波存在較為緊密的聯(lián)系，但同時又具備其自身特性[7]。Oddi括約肌的運動起始來源于自身的Cajal細胞，分為緊張性收縮和時相性收縮兩類。在緊張性收縮的狀態(tài)下，Oddi括約肌的收縮維持4～30 mm Hg的基礎(chǔ)壓力，比膽總管壓力高5～15 mm Hg以促使膽汁流入膽囊儲存；比十二指腸壓力高15～30 mm Hg以阻止腸液向膽胰管的反流。Oddi括約肌的時相性收縮為一種自發(fā)性節(jié)律性的收縮與舒張(3～10次/min)。時相性收縮的主要功能目前尚不明確，可能與及時排出Oddi括約肌部位的細菌和組織碎片，維護肝膽胰內(nèi)部的生理環(huán)境有關(guān)[8]。Oddi括約肌收縮時是加速了還是阻礙了膽汁的流動，即其生理運動功能效應(yīng)究竟起“泵”還是“閥”的作用在現(xiàn)有研究中仍不甚清楚。目前研究認為，人、貓、狗的Oddi括約肌主要起“閥”的作用，而在兔子、豬中則主要起“泵”的作用，但同時Oddi括約肌功能也可隨外界環(huán)境的變化而在兩者之間進行轉(zhuǎn)換，其具體機制仍在進一步研究中[9]。

2 Oddi括約肌功能的測定

目前缺乏一種公認的可以準確評估Oddi括約肌結(jié)構(gòu)與功能的可靠方法。研究Oddi括約肌功能的方法主要包括Oddi括約肌肌電測定(SOE)和Oddi括約肌壓力測定(SOM)。研究Oddi括約肌最直接的方法是采集Oddi括約肌的肌電信號變化，SOE研究主要集中于對離體的Oddi括約肌動物模型，將鉤狀金屬電極直接刺入Oddi括約肌，再將采集的電信號傳入信號采集處理系統(tǒng)，然后記錄其電位活動。李虎城等[10]率先在保持十二指腸完整性的情況下采用雙極金屬電極采集Oddi括約肌肌電信號，建立了一套完整、穩(wěn)定的研究家兔Oddi括約肌肌電活動的實驗方法。SOM被認為是檢查Oddi括約肌運動功能的“金標準”，主要分為3種方法：微傳感法、水灌注式導(dǎo)管法和袖套式測壓法。但SOM受多種因素影響，準確性有限，且為有創(chuàng)性，其并發(fā)癥發(fā)生率為4%～30%，應(yīng)用價值在臨床上受到了一定的限制[11]。另外，一些無創(chuàng)性檢查方法也被用于Oddi括約肌功能的評估，包括嗎啡-新斯的明激發(fā)實驗、脂肪餐超聲掃描、促胰液素刺激的磁共振胰膽管造影術(shù)等，但此類無創(chuàng)方法準確性欠佳，臨床應(yīng)用價值有限。期待更高效、無創(chuàng)、精準的可評估Oddi括約肌功能的方法應(yīng)用于臨床[12]。

3 EST對Oddi括約肌功能的損傷

1974，Classen和Demling[13]率先將ERCP技術(shù)與高頻電灼手術(shù)相結(jié)合，在內(nèi)鏡下通過高頻電刀切開乳頭括約肌和膽總管末端部分，在ERCP基礎(chǔ)上經(jīng)EST治療膽道殘留結(jié)石和Oddi括約肌狹窄，開創(chuàng)了治療性ERCP的偉大時代。2017年日本胃腸內(nèi)鏡學會制定的乳頭括約肌切開術(shù)臨床實踐指南[14]指出EST是膽管結(jié)石內(nèi)窺鏡診療的標準方法。EST通常適用于[15-16]：(1)膽總管結(jié)石患者；(2)十二指腸乳頭狹窄或Oddi括約肌功能障礙患者；(3)為方便放置膽道支架或擴張膽道狹窄部的患者；(4)盲端綜合征患者；(5)膽總管囊腫累及十二指腸大乳頭患者；(6)不適合接受外科手術(shù)的壺腹癌患者；(7)為了方便進入胰管者。EST雖然操作簡單、安全，但仍屬有創(chuàng)治療術(shù)式。隨著臨床醫(yī)生對EST缺陷的深入認識，應(yīng)嚴格把握好絕對禁忌證[14]，如凝血功能明顯異常、應(yīng)用抗凝劑、多種原因致鏡身無法通過者、急性胰腺炎患者(不包括急性膽源性胰腺炎患者)等，避免濫用，尤其對于中青年患者要慎重使用。EST破壞了Oddi括約肌功能的完整性，導(dǎo)致Oddi括約肌平滑肌連續(xù)性的中斷，并造成黏膜糜爛、大量慢性炎細胞浸潤及纖維增生，造成Oddi括約肌動力學改變。既往研究[4]表明，實施EST術(shù)后膽總管內(nèi)平均壓力從11.2 mm Hg降為1.1 mm Hg，胰管內(nèi)平均壓力從18.0 mm Hg降為11.2 mm Hg。EST實施1年及2年后膽總管內(nèi)壓及Oddi括約肌的基礎(chǔ)壓仍維持低值。EST對Oddi括約肌的直接影響主要表現(xiàn)為機械性損傷，切口過長、過深均可以使Oddi括約肌受到損傷[17]。相關(guān)研究[18]表明，EST術(shù)后膽管積氣和反流的發(fā)生與EST術(shù)中切口大小有明顯的相關(guān)性，即切口越大，積氣及反流的發(fā)生率越高。EST術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生與EST術(shù)中切開乳頭的深度有關(guān)，切口越深，其并發(fā)癥的發(fā)生率越高[19]。由于Oddi括約肌具有防止十二指腸內(nèi)容物反流，維護肝膽胰內(nèi)部生理環(huán)境的作用，因此EST切開Oddi括約肌后會造成如下并發(fā)癥[4]：(1)早期并發(fā)癥，主要包括出血、穿孔、急性胰腺炎、膽管炎及心肺腦意外等；(2)晚期并發(fā)癥，主要包括結(jié)石復(fù)發(fā)、十二指腸乳頭瘢痕形成、狹窄，近端胰、膽管狹窄，膽管癌變等。當然，并發(fā)癥的發(fā)生與適應(yīng)證的選擇、患者全身情況、局部解剖因素、操作者技術(shù)、術(shù)前準備及術(shù)后預(yù)防等息息相關(guān)。EST術(shù)后出血的發(fā)生率為2.5%～5%，與出血相關(guān)的危險因素包括血管解剖異常、凝血功能異常、十二指腸乳頭狹窄及十二指腸乳頭部腫瘤等[20]。內(nèi)鏡下操作不當是導(dǎo)致出血的重要原因之一，不恰當?shù)牟僮靼╗21]：(1)切凝電流比率失衡，一般二者比率為3∶1時最佳，切的比重增大會增加出血機會。(2)切開角度偏離，導(dǎo)致十二指腸后動脈分支損傷而嚴重出血。(3)毫無控制的拉鏈式切割。(4)切開的長度大于10 mm。(5)EST術(shù)后因結(jié)石巨大行機械碎石，反復(fù)網(wǎng)籃取石致膽管黏膜損傷。(6)膽總管殘留結(jié)石繼發(fā)膽道感染。EST所致穿孔的發(fā)生率僅為0.3%～1.3%，但其致死率卻高達7%～14%[22]。當切開方向超出11點至1點之間范圍時，穿孔的危險性顯著增大。同時切開長度也與穿孔發(fā)生相關(guān)，當切開部位超出膽管在腸腔內(nèi)隆起時，須密切關(guān)注穿孔的發(fā)生。胰腺炎是EST術(shù)后常見的并發(fā)癥[23]，發(fā)生率為1%～40%，由于手術(shù)操作促發(fā)一系列反應(yīng)：機械性損傷，Oddi括約肌收縮、痙攣、乳頭水腫，胰管內(nèi)壓力升高及局部狹窄、梗阻導(dǎo)致胰液排泌引流障礙。胰酶分泌受阻，導(dǎo)致酶原顆粒在腺泡細胞內(nèi)積聚，隨后與溶酶體在大的腺泡內(nèi)融合，從而引起腺泡內(nèi)未成熟的胰蛋白酶激活，引起胰腺自體消化[21]。在進食等情況下，胃及十二指腸內(nèi)壓力增高，十二指腸內(nèi)的消化液及胃腸道的氣體逆流進入膽管，而當十二指腸內(nèi)壓力下降后，膽道內(nèi)積氣又阻礙了膽汁的正常排泄。EST術(shù)后，十二指腸液對乳頭開口的長期反流刺激，使膽總管下端乳頭開口處出現(xiàn)狹窄，造成膽汁排泄障礙。當乳頭開口再狹窄及膽道大量積氣時，膽汁的排泄出現(xiàn)只“通”不“暢”，膽管黏膜因濃縮膽汁的刺激而產(chǎn)生炎性改變，為結(jié)石的復(fù)發(fā)創(chuàng)造了條件，EST術(shù)后膽管結(jié)石復(fù)發(fā)率為3.2%～22.3%，并多在2～5年內(nèi)復(fù)發(fā)[4]。在以上病理改變的基礎(chǔ)上，細菌進入膽道，使膽道細菌大量繁殖[24]。Natsui等[25]報道，EST術(shù)后60%～88%的患者膽汁中受細菌污染。雖然大多數(shù)患者經(jīng)過EST術(shù)后會發(fā)生細菌定植于膽管內(nèi)的情況，但有癥狀的膽管炎臨床實際發(fā)生率并不高，為1.4%～9.7%[4]。EST的另一個晚期并發(fā)癥是Oddi括約肌再狹窄，發(fā)生率為0.8%～3.5%[26]。目前研究[4]認為括約肌切開不充分、切口部位纖維變性、切開時出血造成局部組織缺血，進而影響其纖維化進程，是導(dǎo)致Oddi括約肌再狹窄的原因。隨著Oddi括約肌功能的喪失，腸內(nèi)容物反流入膽管，細菌污染膽汁，膽道感染導(dǎo)致的炎癥刺激有可能誘發(fā)膽管上皮癌變。Natsui等[27]報道，EST治療236例膽總管結(jié)石患者，在中位隨訪55個月后有2例(0.8%)發(fā)生膽管癌，但也有其他研究[26]證實EST并不增加膽管癌的風險，而且，隨著隨訪時間延長，膽管癌的發(fā)生率反而下降，因而EST是否導(dǎo)致膽管癌風險增加尚存爭議。

4 EST術(shù)中Oddi括約肌功能損傷的保護

目前國內(nèi)外對EST術(shù)后十二指腸液反流入膽管尚無有效的治療方法，無論是改進手術(shù)方法或借助人工材料、組織材料，均無法完美替代Oddi括約肌的功能[28]。治療膽總管結(jié)石，應(yīng)根據(jù)具體情況選擇合理有效的治療方式，內(nèi)鏡取石時應(yīng)盡可能采用內(nèi)鏡下乳頭球囊擴張術(shù)(endoscopic papillary balloon dilatation，EPBD)以保護Oddi括約肌結(jié)構(gòu)與功能的完整性。EPBD采用壓力擴張Oddi括約肌而取石，沒有損傷其正常解剖結(jié)構(gòu)和功能，較少存在十二指腸內(nèi)容物反流的情況，同時出血、穿孔的風險低，對于年輕患者結(jié)石<10 mm尤為適用[29]。Cheon等[30]一項前瞻性研究行乳頭測壓時發(fā)現(xiàn)EPBD術(shù)后即時和術(shù)后1周會出現(xiàn)乳頭部壓力低于正常，6個月后壓力有所回升甚至可恢復(fù)正常值。EPBD雖在理論上可以不同程度保護Oddi括約肌的功能，但較大結(jié)石取出困難，單純行EPBD常因擴張張力較大，存在引起十二指腸乳頭肌撕裂、增加出血及術(shù)后胰腺炎甚至穿孔的風險[31]。部分切開Oddi括約肌的EST較全部切開可以有效保護Oddi括約肌的結(jié)構(gòu)和功能，減少術(shù)后Oddi括約肌功能損傷[18]。2003年，Ersoz等[32]首次報道了應(yīng)用常規(guī)EPBD或EST取石困難的患者使用十二指腸乳頭括約肌沿膽道方向行小切開，繼而行球囊擴張十二指腸乳頭的方法取石，并獲得了成功，開創(chuàng)了第一例小切開聯(lián)合球囊擴張術(shù)。該術(shù)式從理論上而言，乳頭的切開較小，括約肌未完全切開，使用球囊擴張能部分保護Oddi括約肌的結(jié)構(gòu)與功能，且小切開可引導(dǎo)球囊擴張時Oddi括約肌的撕裂方向，在一定程度上避免損傷胰管括約肌，可以提高術(shù)中一次取石成功率，降低術(shù)中機械碎石使用率，從而降低手術(shù)的操作難度，縮短手術(shù)時間，提高手術(shù)的徹底性及安全性[33]。目前研究[34-38]發(fā)現(xiàn)小切開聯(lián)合球囊擴張術(shù)治療膽總管結(jié)石的成功率和安全性較高，結(jié)石遠期復(fù)發(fā)風險較低。肖竣等[33]通過測定膽汁中的胰淀粉酶、脂肪酶含量以觀察膽腸反流現(xiàn)象，發(fā)現(xiàn)與膽道探查+T管引流組相比，小切開聯(lián)合球囊擴張術(shù)組術(shù)后均出現(xiàn)膽汁中胰淀粉酶、脂肪酶的升高，證實小切開聯(lián)合球囊擴張術(shù)組術(shù)后早期確實存在膽腸反流的情況，即小切開聯(lián)合球囊擴張術(shù)組患者Oddi括約肌的結(jié)構(gòu)與功能受到了一定損傷，但其損傷程度較為可控。為減輕小切開聯(lián)合球囊擴張術(shù)造成的負效應(yīng)，在操作過程中，需要注意切開長度，在擴張時要緩慢擴張，間歇式擴張，注意避免不必要的乳頭刺激，以減輕水腫[39]。此外，黃永輝等[28]為減少膽管巨大結(jié)石取石中十二指腸乳頭大切開所導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石，應(yīng)用和諧夾行十二指腸乳頭成型術(shù)。該術(shù)式可加速乳頭愈合，保留括約肌壓力，恢復(fù)乳頭的抗反流屏障功能。但也有學者[40]認為內(nèi)鏡下行十二指腸乳頭成型術(shù)預(yù)防膽管炎和結(jié)石復(fù)發(fā)存在爭議。Oddi括約肌壓力可能已通過疤痕形成而恢復(fù)，但這并非相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)控制下的正常肌肉組織[41]。盡管從理論上而言，乳頭成型術(shù)可以減少反流和細菌定植，但更廣泛的膽道開口會促進膽汁排空并避免膽汁淤積。膽汁的連續(xù)沖洗作用和膽汁鹽的抑菌作用使膽道在正常情況下保持無菌狀態(tài)[42]。由于內(nèi)鏡下十二指腸乳頭成型術(shù)研究樣本量少，隨訪時間短，其結(jié)論還需進一步研究。

5 小結(jié)

經(jīng)過40余年的應(yīng)用與發(fā)展，EST目前已成為一種較為安全且療效可靠的成熟技術(shù)，但是其不可避免地會對Oddi括約肌有所損傷。臨床醫(yī)師應(yīng)樹立“保護Oddi括約肌功能”這一重要理念，正確認識和重視EST對Oddi括約肌功能的損傷，從多角度綜合分析，根據(jù)患者的具體情況制訂合理化診療方案，熟練掌握十二指腸乳頭括約肌周圍的解剖結(jié)構(gòu)，術(shù)前充分評估患者耐受情況，嚴格把握適應(yīng)證，確定合適的手術(shù)方式及切開長度，術(shù)中準確定位切開方向，動作輕柔，提高操作技術(shù)，加強術(shù)中護理及生命體征的監(jiān)測，術(shù)后密切觀察病情及患者一般狀況，避免因并發(fā)癥引發(fā)嚴重的后果，最大程度減輕患者痛苦，促進患者早日康復(fù)。