劉林祥， 聶 源， 朱 萱

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科， 江西省消化疾病研究所， 南昌 330006

肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展的共同結(jié)果[1]。2004年后十年里，乙型肝炎的年發(fā)病率排第二，同時(shí)丙型肝炎年發(fā)病率增速最快[2]，我國肝炎相關(guān)肝硬化的防治仍然形勢嚴(yán)峻。肝硬化并發(fā)癥的病理生理基礎(chǔ)主要是門靜脈高壓和肝功能紊亂[3]，肝硬度程度與門靜脈高壓存在良好的相關(guān)性，門靜脈高壓對于慢性肝病的自然史有負(fù)面影響[4-5]，因此用肝硬度值(liver stiffness measurement，LSM)預(yù)測肝硬化并發(fā)癥發(fā)生成為可能。瞬時(shí)彈性檢測以其無創(chuàng)性、簡便性、早期診斷等優(yōu)點(diǎn)日益成為研究熱點(diǎn)，本文就瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transient elastography，TE)在肝硬化及其并發(fā)癥的應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(TE)

TE可以通過檢測LSM來判斷肝纖維化狀態(tài)。TE以超聲為基礎(chǔ)，通過LSM對慢性肝病患者作出肝纖維化的分期診斷[6]。目前世界范圍內(nèi)廣泛使用的是Echosens公司研制的測定肝臟組織彈性的瞬時(shí)彈性成像系統(tǒng)(FibroScan)。在我國的FibroTouch較FibroScan有了改進(jìn)：測量點(diǎn)遠(yuǎn)離血管、肝囊腫、肝結(jié)節(jié)等可能干擾檢測成功率和準(zhǔn)確性的部位，同時(shí)FibroTouch和FibroScan對慢性肝病患者的肝纖維化程度的診斷效能相當(dāng)[7]，檢測結(jié)果受肝酶和膽紅素水平升高、高BMI、肝外膽汁淤積、肝靜脈淤血、酒精攝入過量和進(jìn)食影響[8]。

2 TE與肝硬化診斷

TE作為一種非侵入性檢查，可以有效地評估肝纖維化的病理階段。在一項(xiàng)Meta分析[9]中，TE對診斷Metavir F=4、F=3、F=2、F=1的總敏感度、總特異度和平均最佳截?cái)嘀捣謩e為0.83、0.89、(15±4.1)kPa,0.82、0.86、(10.2±1.9)kPa，0.79、0.78、(7.3±1.4)kPa,0.7、0.83、(6.5±1.1)kPa；研究認(rèn)為TE對發(fā)現(xiàn)肝硬化有著良好的特異度和敏感度。在使用LSM診斷肝硬化及判斷疾病進(jìn)展時(shí)，應(yīng)考慮到所致肝硬化的不同病因、臨床分期、不同的人群特征及合并其他疾病情況綜合判斷。

不同病因所致肝硬化的肝硬度界值也有所不同[10]，HCV感染所致顯著肝纖維化(F2期)的LSM界值為8.8 kPa，HCV合并HIV的 LSM界值為7.2 kPa，HBV的LSM界值為7.0 kPa,非酒精性脂肪性肝病的LSM界值為6.6 kPa,非酒精性脂肪性肝炎的LSM界值為8.7 kPa,原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎的LSM界值為7.3 kPa, 原因可能與病因影響肝細(xì)胞壞死或肝纖維化的程度、炎癥反應(yīng)、肝脂肪變性程度和膽汁淤積的程度有關(guān)。

3 TE與肝硬化并發(fā)癥

3.1 TE與肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血 食管靜脈曲張破裂出血是肝硬化門靜脈高壓死亡的主要原因，首次出血的年發(fā)生率為5%～15%，1年后的再出血率為60%～80%[3]。在早期的一項(xiàng)研究[11]中發(fā)現(xiàn)，在肝硬化患者中，LSM與食管靜脈曲張存在正相關(guān)(P=0.002)，但未發(fā)現(xiàn)LSM與食管靜脈曲張程度之間存在相關(guān)性。一項(xiàng)Meta分析[12]顯示TE預(yù)測食管靜脈曲張發(fā)生的靈敏度為85%、特異度為64%、ROC曲線下面積為0.817，但該研究認(rèn)為TE在單獨(dú)使用時(shí)，不能可靠地診斷或排除任何嚴(yán)重程度的或需要治療的食管靜脈曲張。在近期一項(xiàng)是否需要用TE來評估高危食管靜脈曲張的研究[13]中，研究者發(fā)現(xiàn)與TE相比，PLT計(jì)數(shù)在預(yù)測大型食管靜脈曲張方面具有更好的性能(ROC曲線下面積：PLT vs LSM=0.77 vs 0.61，P=0.013 2)。

Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)提出[14]LSM<20 kPa和PLT>150×109/L的代償性肝硬化患者可避免內(nèi)鏡檢查，因?yàn)榛颊甙l(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)靜脈曲張的可能性較低。在一項(xiàng)納入433例患者的研究[15]中，評估了LSM<25 kPa/PLT>125×109/L、LSM<25 kPa/PLT>110×109/L(擴(kuò)大的Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn))和PLT>150×109/L或MELD=6相對于Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確性，研究結(jié)果指出擴(kuò)大的Baveno Ⅵ和LSM<25 kPa/PLT>125×109/L標(biāo)準(zhǔn)都是準(zhǔn)確的，但前者更具優(yōu)勢，但PLT>150×109/L或MELD=6準(zhǔn)確性不足。

TE預(yù)測不同病因食管靜脈曲張的LSM界值也不相同。有研究[16]指出，酒精性肝硬化患者發(fā)生門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的概率大。在一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究、2697例患者的Meta分析[17]中，回歸分析和亞組分析表明，不同的病因可能是潛在異質(zhì)性來源，病毒性肝硬化患者診斷截?cái)嘀迪鄬凭愿斡不颊咻^低。因此應(yīng)用TE預(yù)測不同病因所致食管靜脈曲張破裂出血時(shí)的LSM界值，有待于不同病因所致事件的大樣本研究和高質(zhì)量的Meta分析。

3.2 TE與門靜脈高壓 肝硬化失代償期患者肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)>10 mm Hg時(shí)，相應(yīng)的臨床并發(fā)癥會(huì)增加[18-19]。失代償期肝硬化患者的HVPG與LSM之間有很好的相關(guān)性(r=0.55～0.86)[20]。在一項(xiàng)納入100例肝病患者的前瞻性研究[21]中，研究者發(fā)現(xiàn)在41例出現(xiàn)并發(fā)癥的患者中，有18例患者的并發(fā)癥與門靜脈高壓相關(guān)，LSM<21.1 kPa的患者在兩年的隨訪中沒有發(fā)生腹水，建議把篩查門靜脈高壓并發(fā)癥的最低LSM定為21.3 kPa。但考慮此研究中有6例患者測量LSM時(shí)有急性肝炎，且該研究樣本量不夠大，在結(jié)果外推時(shí)需要謹(jǐn)慎。LSM可以區(qū)分臨床顯著門靜脈高壓患者，其ROC曲線下面積范圍為0.82～0.94[20]。在一項(xiàng)共納入118例患者的研究[22]中，F(xiàn)ibroScan與組織學(xué)和HVPG相關(guān)性良好，預(yù)測HVPG>10 mm Hg的特異度為94%，陰性預(yù)測值為84%。不過此項(xiàng)研究納入的大多為酒精性肝硬化患者，其外推性仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。由于TE判定的是肝纖維化，這僅與肝內(nèi)阻力相關(guān)的門靜脈高壓相關(guān)，而不能解釋與高動(dòng)力內(nèi)臟循環(huán)和門靜脈血流相關(guān)的并發(fā)癥，因此LSM可能不能像HVPG那樣完全捕捉肝硬化失代償風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 TE與肝性腦病、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征、感染等 在第一項(xiàng)前瞻性評估LSM預(yù)測肝硬化臨床并發(fā)癥方面的研究[21]中，觀察肝腎綜合征、肝性腦病、肝細(xì)胞癌(HCC)和膿毒癥等并發(fā)癥，發(fā)現(xiàn)LSM和HVPG對這些并發(fā)癥的預(yù)測能力無顯著差異，ROC曲線下面積分別為0.837和0.815。在一項(xiàng)納入128例慢性乙型肝炎患者的研究[23]中，探究TE是否可以預(yù)測肝病相關(guān)事件，研究發(fā)現(xiàn)在中位隨訪期為27.8個(gè)月中，發(fā)生肝病相關(guān)事件19例，其中肝性腦病2例，隨訪期內(nèi)自發(fā)性腹膜炎和肝腎綜合征均未發(fā)生。當(dāng)使用LSM=19 kPa時(shí)，敏感度為61.1%，特異度為86.2%。在另外一項(xiàng)納入2052例肝病患者的大樣本研究[24]中，315例患者診斷為肝硬化，在中位隨訪時(shí)間為15.6個(gè)月中，87例患者(4.2%)死亡或出現(xiàn)肝臟并發(fā)癥，其中肝性腦病11例 (0.5%)，黃疸6例 (0.3%)，肝腎綜合征3例 (0.2%)，自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎1例 (0.05%)。研究者發(fā)現(xiàn)，LSM<20 kPa可有效排除并發(fā)癥，此時(shí)特異度93%，陰性預(yù)測值97%，并且發(fā)現(xiàn)糖尿病和凝血功能障礙是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。上述研究除納入患者病因不同外，還存在樣本量及疾病分期等差異，故難以確定某個(gè)并發(fā)癥特定的LSM。

3.4 TE與HCC HCC的發(fā)病率位居全球惡性腫瘤第五位并且現(xiàn)已成為全球癌癥死亡的第二大主要原因[25]，其起病隱匿，且由于肝活檢、AFP受其自身局限性限制，早期診斷困難。目前對于TE診斷HCC的理想LSM界值尚有爭議。一項(xiàng)Meta分析[26]指出，LSM與隨后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著相關(guān)性，每單位LSM的增加，可使HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高11%。在一項(xiàng)共招募了435例患者，包括106例HCC和329例慢性肝炎的研究[27]中，研究者認(rèn)為LSM可確定慢性肝炎患者中存在HCC的危險(xiǎn)人群，并以24 kPa為臨界值。我國學(xué)者[28]研究發(fā)現(xiàn)，LSM診斷HCC的最佳臨界值為16.95 kPa，靈敏度為80.4%，特異度為80.7%。

TE在口服抗病毒藥物人群中預(yù)測HCC也有一定的價(jià)值。在一項(xiàng)納入398例丙型肝炎患者的研究[29]中，前4年HCC的年發(fā)生率為1.5%。經(jīng)直接作用抗病毒藥物治療后，HCC患者的LSM有下降趨勢，但明顯高于無HCC的肝硬化患者。經(jīng)過多變量分析，發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者基線的LSM、AFP水平和經(jīng)過持續(xù)病毒應(yīng)答24周后的LSM是HCC發(fā)生的重要獨(dú)立預(yù)測因子。類似的研究結(jié)論同樣在乙型肝炎患者人群得到驗(yàn)證[30]。綜上，TE預(yù)測HCC價(jià)值肯定，可以聯(lián)用血清學(xué)指標(biāo)或影像學(xué)檢查綜合判定。

4 TE與肝病相關(guān)的臨床結(jié)局

近年來，有部分研究[31-32]通過TE檢測LSM值，從而來判斷疾病的進(jìn)展及患者預(yù)后、評估患者發(fā)生肝硬化并發(fā)癥的可能性、預(yù)測死亡的風(fēng)險(xiǎn)。最近，一項(xiàng)納入了62項(xiàng)隊(duì)列研究的Meta分析[33]指出，基線LSM增加1 kPa，合并肝癌的相對危險(xiǎn)度為1.08(1.05～1.11)，全因死亡率為1.08(1.06～1.11)，與肝臟相關(guān)的死亡率為1.11(1.05～1.17)，失代償發(fā)生為1.08(1.06～1.10)，肝病相關(guān)事件為1.07(1.04～1.09)。同時(shí)，Meta分析的非線性劑量-反應(yīng)分析表明，隨著基線LSM的增加，相應(yīng)的臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)從顯著增加變?yōu)榉€(wěn)定增加或輕微減少。在一項(xiàng)共招募了780例社區(qū)患者的研究[34]中，在中位隨訪期為15.2個(gè)月期間，9.3%LSM≥12.5 kPa的患者發(fā)生了肝臟相關(guān)事件，LSM≥24 kPa對肝臟相關(guān)事件的預(yù)測力最高(風(fēng)險(xiǎn)比為152，P<0.001)。提示TE所測得的LSM對于肝病相關(guān)的結(jié)局有著良好的預(yù)測性能。

5 TE的成本效益分析

一項(xiàng)技術(shù)是否能在臨床實(shí)踐中廣泛運(yùn)用，除了其預(yù)測的可靠性還需要有成本效益的可接受性。研究[35]指出，得益于TE可以更早地識別患者，在初級保健中使用TE篩查肝纖維化，對歐洲和亞洲人群來說是一種具有成本效益的干預(yù)措施，甚至可能節(jié)省成本。我國香港的一項(xiàng)研究[36]得出相似的結(jié)論，肝硬化患者盡可能的首先測量肝脾硬度，這在監(jiān)測食管胃底靜脈出血方面可以節(jié)省多達(dá)一半以上的內(nèi)鏡檢查。在一項(xiàng)對TE的成本效益系統(tǒng)評價(jià)[37]中發(fā)現(xiàn)，TE是肝活檢和其他非侵入性診斷方法的一種經(jīng)濟(jì)上有吸引力的替代方法，特別是對于肝纖維化程度較高的患者。

6 結(jié)語

運(yùn)用無創(chuàng)手段評估肝硬化及其并發(fā)癥是未來學(xué)科發(fā)展的趨勢，TE以其優(yōu)越的預(yù)測性能，無創(chuàng)的方式及簡便快捷的特點(diǎn)，在臨床上運(yùn)用廣泛。同時(shí)，國產(chǎn)的FibroTouch在檢測肝脾硬度值方面和進(jìn)口的FibroScan性能類似，它們均可在一定程度上減少內(nèi)鏡檢查、HVPG、實(shí)驗(yàn)室檢查和肝組織活檢，可以動(dòng)態(tài)觀察疾病的發(fā)生發(fā)展。但是目前大多數(shù)的無創(chuàng)診斷手段包括TE尚不能代替肝活檢這一金標(biāo)準(zhǔn)，TE值受多種因素影響，并且在不同的研究中，LSM的臨界值存在一定差異。如何制訂一個(gè)準(zhǔn)確的臨界值，矯正諸多混雜因素有待于更大樣本量的研究和進(jìn)一步前瞻性的研究。