蔡 魏，徐積兄，邱 劍

(1.南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2014級； b.第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006； 2.九江市第三人民醫(yī)院a.內(nèi)分泌科； b.普外科，九江332000)

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是最常見的慢性肝病，被公認(rèn)為是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。NAFLD在世界和亞洲的總患病率分別為25%和27%[1]。隨著中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，西方化的飲食、久坐不動(dòng)的生活方式極大的改變了中國人的日常生活模式。肥胖、糖尿病、血脂異常和代謝綜合征的患病率不斷上升，使中國人口罹患脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)增加。來自上海、北京等地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查[2]顯示，普通成人B超診斷NAFLD患病率10年期間從15%增加到31%以上。NAFLD的發(fā)病機(jī)制至今仍不清楚。晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)在NAFLD發(fā)病中起著重要的作用，食源性AGEs是人體內(nèi)AGEs的主要貢獻(xiàn)者?，F(xiàn)代西方化飲食中包含了過量的高溫加工食品，如燒烤和油炸食品，而經(jīng)過高熱處理后的食品就不可避免的形成較多的食源性AGEs[3]。食源性AGEs在代謝綜合征中起著重要作用[4-5]，NAFLD是代謝綜合征在肝臟上的表現(xiàn)之一[6]。本文就食源性AGEs與NAFLD關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NAFLD概述

NAFLD是一種以肝臟脂肪變性和脂肪沉積為特征的臨床綜合征，但沒有過量飲酒史(女性每天攝入小于20 g乙醇或男性每天攝入小于30 g乙醇)。NAFLD的范圍廣泛，從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，嚴(yán)重者進(jìn)一步導(dǎo)致纖維化和潛在的肝硬化，甚至到肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌。NASH和非酒精性脂肪性纖維化是NAFLD進(jìn)展期的表現(xiàn)[6]。NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性相關(guān)的代謝性肝病[7]。DAY等[8]于1998年在發(fā)病機(jī)制上首次提出了“二次打擊”模型學(xué)說。“第一次打擊”是指由于胰島素抵抗的原因，逐步堆積的游離脂肪酸導(dǎo)致肝臟出現(xiàn)糖脂代謝異常；“第二次打擊”是指隨后出現(xiàn)的異常炎癥因子釋放、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等共同參加的炎癥反應(yīng)。持續(xù)的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致肝臟從脂肪變進(jìn)一步進(jìn)展為纖維化、硬化、甚至肝惡性腫瘤。隨著研究的發(fā)展，“二次打擊”模型學(xué)說已經(jīng)變成“多重打擊”模型學(xué)說?！岸嘀卮驌簟蹦Ｐ蛯W(xué)說認(rèn)為飲食習(xí)慣、胰島素抵抗、內(nèi)臟肥胖、炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、腸道菌群、遺傳易感性均是NAFLD發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素[9]。

2 食源性AGEs概述

AGEs是指蛋白質(zhì)、核酸、脂質(zhì)等大分子物質(zhì)的游離氨基端在無酶參與條件下，自發(fā)與葡萄糖或其他還原糖的醛基或酮基反應(yīng)生成穩(wěn)定、不可逆的共價(jià)化合物[10]。人體內(nèi)主要有內(nèi)源性AGEs和食源性AGEs兩大類型，其中內(nèi)源性AGEs是指在人體內(nèi)糖類或者羰基化合物與蛋白質(zhì)在生理環(huán)境中發(fā)生非酶促糖基化反應(yīng)而產(chǎn)生的產(chǎn)物[11]。高血糖、氧化應(yīng)激、氧自由基可以增加內(nèi)源性AGEs的產(chǎn)生。而AGEs的增加又會(huì)加重糖尿病及其并發(fā)癥、代謝綜合征等疾病的進(jìn)展，從而形成惡性循環(huán)[12]。而食源性AGEs是在非人體生理環(huán)境條件下產(chǎn)生的AGEs，主要是從食物攝入或環(huán)境吸入AGEs形成的產(chǎn)物[13]。食源性AGEs占人體AGEs池的大部分[14],通過減少高AGEs食物的攝入可以顯著降低血清AGEs水平[15]。食源性AGEs的含量主要與兩個(gè)因素有關(guān)：1)與食物類型有關(guān)，例如肉類、油類等食物高于水果蔬菜[16]；2)與烹飪方法有關(guān)，通過烘烤、油炸、煎炸比蒸、煮、燉的烹飪方式會(huì)產(chǎn)生更多AGEs[17]。約十分之一的食源性AGEs可以進(jìn)入血液，血清AGEs水平與膳食AGEs水平明顯正相關(guān)[18]。

3 食源性AGEs參與NAFLD的發(fā)病機(jī)制

食源性AGEs在體內(nèi)的積累會(huì)導(dǎo)致促炎和促纖維化途徑的激活，從而導(dǎo)致肝臟細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能的改變[19]。這種改變可能通過三條途徑介導(dǎo)：1)非受體結(jié)合的方式發(fā)揮作用；2)受體結(jié)合的方式發(fā)揮作用；3)影響腸道菌群發(fā)揮作用。

3.1 食源性AGEs通過非受體結(jié)合的方式發(fā)揮生物學(xué)作用

食源性AGEs可以不依賴受體，而是通過基底膜分子間形成交聯(lián)發(fā)揮作用。這種交聯(lián)作用會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能顯著改變，影響組織的結(jié)構(gòu)和功能[20]；另一方面，AGEs沉積在血管壁上可以不依賴受體直接影響一氧化氮(NO)介導(dǎo)的血管舒張[21]。盡管有許多研究通過受體依賴途徑來調(diào)查AGEs與疾病的關(guān)系，但學(xué)者也開始逐漸關(guān)注非受體結(jié)合的AGEs在肝臟疾病中的作用[22]。

3.2 食源性AGEs通過受體結(jié)合的方式發(fā)揮生物學(xué)作用

目前發(fā)現(xiàn)至少有8個(gè)受體能夠結(jié)合AGEs，其中最典型的受體是AGEs特異性受體(AGE-specific cellular receptor,RAGE)。其他特征明顯的受體有AGE-R1、AGE-R2、AGE-R3，這些受體的作用是復(fù)雜的，不同的受體可能相互作用、相互影響[23]。

RAGE是細(xì)胞表面免疫球蛋白超家族中的一種多配體受體，在多種細(xì)胞中表達(dá)。RAGE的分子結(jié)構(gòu)主要由3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，分別是細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)域、疏水膜的橫跨結(jié)構(gòu)域和高度填充胞質(zhì)區(qū)的結(jié)構(gòu)域。它這種特殊的分子結(jié)構(gòu)是完成細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的[24]。人體內(nèi)的RAGE蛋白有接近20種天然的異構(gòu)體。RAGE在許多細(xì)胞類型中都有表達(dá)，包括肝kuffer細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞。在NAFLD的動(dòng)物模型中，食源性AGEs通過RAGE依賴性途徑調(diào)節(jié)肝損傷、炎癥和肝纖維化，AGEs與RAGE結(jié)合后，激活觸發(fā)的信號級聯(lián)有絲裂原激活蛋白激酶、p38絲裂原-內(nèi)質(zhì)網(wǎng)活化蛋白激酶(MAPKs)、還原型輔酶II(NADPH)等，這些信號級聯(lián)觸發(fā)核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)的激活和易位[25]。NF-kB觸發(fā)促炎細(xì)胞因子有白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-a(TNF-a)、生長因子、血管細(xì)胞因子-1、組織因子、血管內(nèi)皮生長因子等[26]。在這個(gè)過程中RAGE首先打破細(xì)胞內(nèi)的氧化還原平衡狀態(tài)，繼而使細(xì)胞內(nèi)生成更多的氧自由基，氧化應(yīng)激狀態(tài)的增強(qiáng)，會(huì)進(jìn)一步破壞體內(nèi)抗氧化防御機(jī)制，增加脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致出現(xiàn)有害的胰島素抵抗[27]。同時(shí)這種氧化應(yīng)激和AGEs會(huì)啟動(dòng)一個(gè)正反饋循環(huán)：氧化應(yīng)激的增加會(huì)加劇AGEs的形成，而AGEs-RAGE的相互作用也會(huì)促進(jìn)活性氧的產(chǎn)生[28]。高AGEs飲食干預(yù)后人體內(nèi)IL-1β、IL-6、TNF-a等多個(gè)炎癥因子均高度表達(dá)，且明顯高于對照組，證實(shí)食源性AGEs明顯提高循環(huán)炎癥因子的水平[29-30]。這些炎癥因子在NAFLD的形成過程中都被證實(shí)發(fā)揮著重要作用。

晚期糖基化終產(chǎn)物受體-1(AGER-1)是低聚糖轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的一部分。它被認(rèn)為是系膜細(xì)胞炎癥反應(yīng)的負(fù)調(diào)控因子[31]。晚期糖基化終產(chǎn)物受體-2(AGER-2)被發(fā)現(xiàn)在糖尿病并發(fā)癥和乳腺癌中發(fā)揮作用[32]。晚期糖基化終產(chǎn)物受體-3(AGER-3)在急性炎癥、肌成纖維細(xì)胞增殖和激活、細(xì)胞遷移、黏附、生長和分化的過程中發(fā)揮作用[33]。在糖尿病中AGER-3(galectin-3)通過激活胰島素受體增加胰島素抵抗[34]。因此，它們均有可能參與NAFLD的發(fā)病機(jī)制，仍需要更多的相關(guān)研究來探討。

3.3 食源性AGEs通過影響腸道菌群發(fā)揮作用

根據(jù)動(dòng)力學(xué)研究由于交聯(lián)和蛋白質(zhì)聚集，只有10%～30%的食源性AGEs被吸收進(jìn)入血循環(huán),這些未被吸收的AGEs被認(rèn)為會(huì)改變腸道微生物群的組成，對胃腸道健康產(chǎn)生不利影響[35]。

飲食結(jié)構(gòu)在腸道生態(tài)系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。腸道菌群在營養(yǎng)吸收、脂肪代謝、體重調(diào)控等方面的作用被廣泛認(rèn)知，但腸道菌群與NAFLD發(fā)病機(jī)制研究才剛開始起步[36]。腸道菌群參與食品加工、飽腹感通路的激活、對病原體的保護(hù)以及維生素、短鏈脂肪酸和次生膽汁酸等代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生[37]。因此，腸道菌群是調(diào)節(jié)個(gè)體宿主健康表型的“第二基因組”。腸道微生物群的機(jī)會(huì)致病菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素被認(rèn)為是觸發(fā)代謝綜合征發(fā)展的低級別炎癥的主要介質(zhì)。飲食可以通過兩種方式破壞腸道微生物群：1)降低腸道保護(hù)屏障雙歧桿菌的水平；2)促進(jìn)內(nèi)毒素產(chǎn)生者的生長。這些變化最終導(dǎo)致宿主血液中脂多糖水平升高[38]。腸道菌群通過“腸-肝軸”將腸道細(xì)菌代謝產(chǎn)物(脂多糖、肽聚糖、細(xì)菌DNA等)經(jīng)由肝臟中門靜脈運(yùn)至肝臟，肝臟中的各種免疫細(xì)胞識別細(xì)菌產(chǎn)物并發(fā)生免疫反應(yīng)。內(nèi)毒素的增加使腸細(xì)胞間連接被破壞，腸道黏膜的通透性增加，使腸道菌群移位。更多的細(xì)菌代謝產(chǎn)物和其他化合物涌入肝臟中，激活Toll樣受體(TLR)，主要是其中的TLR4和TLR9，刺激信號級聯(lián)，并釋放細(xì)胞因子和趨化因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和脂質(zhì)積累，最終致使脂肪肝和纖維化。在炎癥反應(yīng)階段影響了肝臟的“解毒”功能，加重腸道功能紊亂，形成惡性循環(huán)[39]。

QU等[3]通過成分測序探討食源性AGEs對腸道微生物組結(jié)構(gòu)的影響，并利用靶向和非靶向代謝組學(xué)方法探討食源性AGEs對小鼠糞便微生物組的影響。這些結(jié)果均提示，長期暴露于較高的食源性AGEs下，不僅改變腸道菌群，還會(huì)引起宿主出現(xiàn)代謝紊亂。

4 結(jié)語與展望

食源性AGEs可通過上述多種機(jī)制影響NAFLD的發(fā)病。RAGE及RAGE下游信號通路的阻斷、基因的敲除或食源性AGEs攝入限制等方法可能成為治療這類肝臟疾病的有效手段。但目前食源性AGEs相關(guān)的臨床研究較少，需要更大樣本量的研究探求食源性AGEs影響NAFLD的確切機(jī)制。相信隨著研究的深入，可為該病的發(fā)病機(jī)制和防治尋找到新的切入點(diǎn)。