謝華偉 張偉令 劉 鋼 張 璟 申 州 邢國棟 黃柳明 侯艷君

近年來，隨著國家及國際合作組的協(xié)作越發(fā)頻繁，兒童實(shí)體瘤的治療效果有了明顯提升，而伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患兒一般預(yù)后較差。相較而言，成人以上皮來源的腫瘤為主，而小兒腫瘤更多來源于間葉組織，發(fā)現(xiàn)時(shí)間偏晚和容易血行轉(zhuǎn)移是兒童腫瘤的特點(diǎn)。肺是各類兒童實(shí)體腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位，文獻(xiàn)報(bào)道10%～40%的實(shí)體瘤患兒在診治過程中會(huì)出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移[1,2]。存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期兒童實(shí)體瘤更多依賴于全身性治療，包括化療、放療、免疫治療、靶向治療等，通過以上治療可獲得一定的長期生存率。轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除也是此類晚期實(shí)體瘤綜合治療的組成部分，國內(nèi)外有文獻(xiàn)報(bào)道轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)切除可使部分患兒獲益，乃至治愈[3]。盡管兒童實(shí)體瘤的不同生物學(xué)特性會(huì)導(dǎo)致對(duì)手術(shù)指征的把握、以及手術(shù)前后的針對(duì)性治療千差萬別，但肺轉(zhuǎn)移瘤的圍手術(shù)期處理和手術(shù)技術(shù)仍存在一定的共性。為探討兒童肺轉(zhuǎn)移瘤切除的手術(shù)方法、技巧及術(shù)后特點(diǎn)，我們回顧性分析了中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心八一兒童醫(yī)院收治的此類患兒臨床資料，現(xiàn)報(bào)告如下：

材料與方法

一、臨床資料

2012年1月至2018年12月我們收治兒童實(shí)體瘤肺轉(zhuǎn)移患兒共80例，男55例，女25例?；純撼醮畏问中g(shù)年齡13～171個(gè)月，中位年齡43個(gè)月。原發(fā)腫瘤：肝母細(xì)胞瘤62例，腎母細(xì)胞瘤10例，肝臟未分化胚胎性肉瘤1例，腎上腺皮質(zhì)癌1例，副神經(jīng)節(jié)瘤1例，神經(jīng)外胚葉瘤1例，卵黃囊瘤1例，腎臟透明細(xì)胞肉瘤1例，神經(jīng)母細(xì)胞瘤1例，橫紋肌肉瘤1例。其中9例需術(shù)中同時(shí)處理肺外轉(zhuǎn)移灶。非腫瘤性合并疾病包括腹股溝斜疝2例，膽瘺2例，膈疝、肺大泡及隱睪各1例。

患兒術(shù)前2周內(nèi)均采用胸部CT掃描確診，以了解轉(zhuǎn)移瘤位置、數(shù)量及體積，并通過腹部超聲及腹部CT、頭顱MR、全身PET-CT、骨掃描、血清腫瘤標(biāo)志物等評(píng)估肺外轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)情況，幫助確定手術(shù)指征和規(guī)劃手術(shù)方案。

手術(shù)時(shí)機(jī)：所有患兒在接受不少于4個(gè)療程化療后肺轉(zhuǎn)移瘤不能明顯縮小或者數(shù)量有增加(每2個(gè)療程后進(jìn)行影像學(xué)及瘤標(biāo)評(píng)估，如果顯示肺轉(zhuǎn)移腫瘤進(jìn)展則更換化療方案)；如合并肺外轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)腫瘤能同時(shí)手術(shù)處理或做好分期手術(shù)處理準(zhǔn)備；化療后骨髓抑制進(jìn)入恢復(fù)期，WBC>2×109/L,PLT>30×109/L；接受過肺部放射治療者，手術(shù)與放療時(shí)間間隔不小于3個(gè)月。

二、手術(shù)方法

常規(guī)開胸手術(shù)：均采用胸壁后外側(cè)切口。均為氣管插管全身麻醉，患兒取側(cè)臥位，依據(jù)患兒轉(zhuǎn)移灶情況經(jīng)第6至第7肋間入胸。充分游離上下肺韌帶以確保對(duì)肺葉的仔細(xì)觸摸探查，對(duì)于再次肺手術(shù)者充分游離粘連。切除方式遵循完全切除病灶并最大限度保留肺單位的原則，有條件者首選轉(zhuǎn)移瘤剜除術(shù)，對(duì)于轉(zhuǎn)移瘤比較集中的區(qū)域采用肺楔形切除或肺段切除術(shù)、肺葉切除術(shù)等。借助肺組織柔軟的特點(diǎn)，術(shù)中仔細(xì)觸摸容易感知發(fā)現(xiàn)的被膜下微小結(jié)節(jié)并予以切除。術(shù)中常規(guī)探查膈肌、胸壁、縱隔及肺門淋巴結(jié)。對(duì)術(shù)前未發(fā)現(xiàn)、術(shù)中探查可疑的結(jié)節(jié)予以切除處理。切除轉(zhuǎn)移瘤后只結(jié)扎漏氣明顯的小氣道及明顯滲血小血管，不縫合肺創(chuàng)面。雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移者多數(shù)在一次手術(shù)中經(jīng)左右兩側(cè)分別開胸完成手術(shù)。對(duì)于腫瘤數(shù)量多，預(yù)計(jì)術(shù)后對(duì)肺功能影響大或者再次手術(shù)廣泛游離粘連者兩側(cè)需行分期手術(shù)處理。此類情況的決策缺少指南依據(jù)，依賴于術(shù)者經(jīng)驗(yàn)。胸腔鏡手術(shù)僅1例，采用楔形切除術(shù)切除2枚病灶，將肺結(jié)節(jié)置入取物袋中經(jīng)擴(kuò)大切口取出。計(jì)劃同時(shí)完成肺外腫瘤切除者須另行切口處理。非腫瘤性疾病按術(shù)前計(jì)劃同時(shí)處理，需要留置PICC管或靜脈輸液港者在手術(shù)完成后安放。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，并計(jì)算累積總體生存(overall survival,OS)率和無事件生存(event-free survival,EFS)率。

結(jié) 果

一、基本情況

均順利完成手術(shù)，共行肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)80例/114次，其中58例(72.5%)僅實(shí)施1次手術(shù)，13例(16.25%)實(shí)施2次手術(shù)，6例(7.5%)實(shí)施3次手術(shù)，3例(3.75%)實(shí)施4次手術(shù)。實(shí)施2次手術(shù)的患兒中，2例因雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)而實(shí)施分期分側(cè)手術(shù)，其中1例為雙側(cè)復(fù)發(fā)病例。術(shù)中同時(shí)行肝母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)灶切除3例，肝母細(xì)胞瘤腎臟轉(zhuǎn)移右腎切除2例，腹部切口肌肉轉(zhuǎn)移灶切除1例，膈肌轉(zhuǎn)移灶切除3例，縱隔轉(zhuǎn)移灶切除3例，肺門淋巴結(jié)切除病理顯示陽性2例。肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目最少為1個(gè)，最多為75個(gè)。肺部轉(zhuǎn)移瘤術(shù)前術(shù)后對(duì)比，49例(61.25%)切除肺結(jié)節(jié)數(shù)量均高于術(shù)前影像學(xué)資料判斷結(jié)果。胸腔鏡手術(shù)1例為腎上腺皮質(zhì)癌患兒，左肺2枚結(jié)節(jié)且位于肺葉邊緣。術(shù)后病理檢查均證實(shí)存在肺轉(zhuǎn)移，且雙側(cè)手術(shù)者病理結(jié)果亦符合雙側(cè)均存在轉(zhuǎn)移的特征。在多發(fā)結(jié)節(jié)切除時(shí)存在部分切除結(jié)節(jié)為“增生纖維組織(多見于再次開胸手術(shù)，肺及膈肌部位)”，肺門淋巴結(jié)多數(shù)為“反應(yīng)性增生”，僅2例腫瘤陽性，均為肝母細(xì)胞瘤肺轉(zhuǎn)移病例。

術(shù)后最主要的嚴(yán)重并發(fā)癥是急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ADRS)，共出現(xiàn)6例，均為雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)且雙側(cè)同時(shí)手術(shù)者，2例于術(shù)后早期(2周內(nèi))死亡，其余4例經(jīng)過呼吸機(jī)輔助呼吸、加強(qiáng)抗感染、通暢引流等對(duì)癥支持治療后治愈，其中1例采用體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治療。術(shù)后拔除胸腔引流管開始化療后出現(xiàn)5例氣胸和1例胸腔積液，給予再次留置引流管后治愈。

二、隨訪結(jié)果

患兒均手術(shù)恢復(fù)后(部分病例未拔除胸腔引流管)給予規(guī)律化療或化療加靶向藥物治療。由于術(shù)前化療多不敏感，術(shù)后經(jīng)驗(yàn)性更換化療方案，其中近期的12例依據(jù)手術(shù)切除的人源腫瘤異種接種模型(patient-derived tumor xenografts，PDTX)藥敏檢測(cè)結(jié)果選擇化療方案。所有病例術(shù)后隨訪0.4～76個(gè)月，中位隨訪時(shí)間30個(gè)月。與手術(shù)相關(guān)的術(shù)后近中期并發(fā)癥主要包括影像學(xué)肺空洞或肺大泡(2例)以及繼發(fā)于肺大泡的氣胸(1例)。

本組死亡28例，其中21例為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，7例為非腫瘤性死亡(包括術(shù)后早期ARDS 2例，化療后重癥感染3例，心衰2例)。45例術(shù)后腫瘤完全消失，影像學(xué)結(jié)果顯示無腫瘤殘留。患兒術(shù)后1年、3年、5年累積OS率分別為88.8%、81.0%、58.6%，術(shù)后1年、3年、5年累積EFS率分別為88.8%、74.5%、52.1%。

討 論

存在肺轉(zhuǎn)移的兒童實(shí)體瘤屬于腫瘤晚期，手術(shù)切除只屬于綜合治療的一部分，手術(shù)的意義和指征的把握一直存在爭議。隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)認(rèn)識(shí)的提高以及醫(yī)學(xué)檢查和治療手段的進(jìn)步，兒童實(shí)體瘤肺轉(zhuǎn)移的治療觀念也逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變，由不可治愈到能夠提高生存率，由姑息性治療到多學(xué)科綜合治療[4]。肺轉(zhuǎn)移瘤切除最早在成人中報(bào)道，德國Weinlechner于1882年最早報(bào)道2枚偶然發(fā)現(xiàn)的肺轉(zhuǎn)移瘤切除。1947年，Alexander 等首次提出肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)的適用范圍[5，6]。兒童肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)開始于19世紀(jì)50年代，最早由Richardson于1961年報(bào)道35例肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后5年生存率為23%[3,7]。1965年Thomford進(jìn)一步修訂完善肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)原則，基本形成目前廣為接受的三大基本原則：原發(fā)灶已控制、無肺外轉(zhuǎn)移或可切除的肺外轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移瘤可行徹底切除[8]。國際肺轉(zhuǎn)移瘤注冊(cè)機(jī)構(gòu)(International Registry of Lung Metastases，IRLM) 1991—1995年納入5 206 例肺轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行研究，該研究表明外科手術(shù)是治療肺轉(zhuǎn)移瘤的有效手段，從而奠定了肺轉(zhuǎn)移瘤外科治療的地位[9]。雖然目前已經(jīng)對(duì)多數(shù)常見成人腫瘤肺轉(zhuǎn)移的手術(shù)指征進(jìn)行定義，并且國內(nèi)外兒童實(shí)體瘤肺轉(zhuǎn)移手術(shù)治療已有報(bào)道，但目前尚缺乏對(duì)任何一種實(shí)體瘤肺轉(zhuǎn)移手術(shù)指征高等級(jí)證據(jù)的探討[10-12]。

肺轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)原則是在完全切除病灶的基礎(chǔ)上盡可能多地保留正常肺組織(lung-sparing surgery)。對(duì)于肺轉(zhuǎn)移瘤是行常規(guī)開胸還是電視胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)仍存在爭議[13,14]。支持開胸手術(shù)者認(rèn)為手觸診能夠發(fā)現(xiàn)CT上不能顯示的潛在轉(zhuǎn)移灶，從而避免殘留。早在1996年，一項(xiàng)前瞻性研究顯示VATS切除所有影像學(xué)上的病灶后再行開胸手術(shù)觸摸時(shí)發(fā)現(xiàn)56%的患者仍存在殘留病灶[15]。而國內(nèi)外報(bào)道VATS逐漸成為受歡迎的治療方式，越來越多地應(yīng)用于肺轉(zhuǎn)移瘤切除[11,12,16,17]。VATS可以是一種診斷手段，也可作為邊緣性孤立性肺轉(zhuǎn)移瘤的治療手段。不過即使高分辨CT與PET-CT相結(jié)合，仍有遺漏肺部轉(zhuǎn)移灶的風(fēng)險(xiǎn)，所以胸腔鏡雖然具有微創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，但是不能用手觸診肺葉，對(duì)于術(shù)前影像學(xué)檢查顯示肺葉多發(fā)病灶者，不能完全切除的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，這與完全切除腫瘤的原則不相符[18,19]。本組僅1例早期病例(腎上腺皮質(zhì)癌單肺轉(zhuǎn)移)采用胸腔鏡手術(shù)切除。將本組患兒術(shù)前影像學(xué)資料顯示的結(jié)節(jié)數(shù)量與術(shù)中切除并送病理驗(yàn)證的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，49例切除肺腫瘤數(shù)量均高于術(shù)前影像學(xué)資料判斷，而這些結(jié)節(jié)直徑多在1～3 mm，CT掃描有可能無法顯示。開放性手術(shù)、充分游離和仔細(xì)觸摸可以提高瘤結(jié)節(jié)切除率，特別是不在肺表面的微小結(jié)節(jié)，胸腔鏡實(shí)際很難發(fā)現(xiàn)。

肺轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)可采用個(gè)體化方式，依據(jù)病灶位置、大小、數(shù)量情況，可實(shí)施肺楔形切除術(shù)、肺段切除術(shù)、肺葉切除術(shù)等[20]。位于肺葉中部的結(jié)節(jié)，可實(shí)施不規(guī)則的楔形切除術(shù)或病灶剜除術(shù)，對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移灶者(特別是雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶者)，需充分評(píng)估患兒術(shù)后殘留肺組織能否足夠代償[10]。對(duì)于單側(cè)結(jié)節(jié)數(shù)量超過50個(gè)的患兒，我們對(duì)周圍孤立的結(jié)節(jié)采取楔形切除，肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶采用剜除，不縫合創(chuàng)面，僅處理明顯漏氣的小氣道斷面。開放性創(chuàng)面會(huì)導(dǎo)致術(shù)后胸管放置時(shí)間延長、肺空洞或肺大泡形成以及后期破裂導(dǎo)致氣胸的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于雙側(cè)多發(fā)肺腫瘤切除者則能最大限度保留正常肺組織。盡管一期雙側(cè)同時(shí)手術(shù)對(duì)大部分患兒來說是安全可行的，但是如果不能確定患兒是否能夠耐受雙側(cè)同時(shí)手術(shù)，必須考慮分期分側(cè)手術(shù)，即先處理一側(cè)，間隔2～4周后再處理另一側(cè)[21]。本組患兒雙肺同時(shí)手術(shù)者45例次，除2例術(shù)后早期死亡外均安全度過圍手術(shù)期。另外，本組2例患兒因雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，其中1例為雙側(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)，均采用分期分側(cè)手術(shù)。

對(duì)于合并有肺外病灶的患兒，需要充分評(píng)估手術(shù)完全切除的可能性，可進(jìn)行聯(lián)合手術(shù)，同時(shí)處理多發(fā)病灶，與文獻(xiàn)報(bào)道的觀點(diǎn)相似[22]。Cristian報(bào)道了7例肝臟腫瘤(5例肝母細(xì)胞瘤，2例為肝細(xì)胞癌)合并肺轉(zhuǎn)移的患兒，采用肝肺瘤灶同時(shí)手術(shù)切除的方法，最終復(fù)發(fā)2例，1例因全身多發(fā)轉(zhuǎn)移于術(shù)后7個(gè)月死亡，1例肺轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)給予再次開胸手術(shù)切除后達(dá)到無瘤生存，其余5例無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移而獲得長期無瘤生存，因此推薦原發(fā)灶與可切除轉(zhuǎn)移瘤同時(shí)處理的聯(lián)合手術(shù)[23]。對(duì)于復(fù)發(fā)的肺轉(zhuǎn)移病灶，再次手術(shù)切除甚至多次手術(shù)切除均能使患兒獲益。Yan[24]報(bào)道了10例肝母細(xì)胞瘤肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患兒接受手術(shù)，其中8例獲得無瘤生存，2例因肺外轉(zhuǎn)移死亡，因此認(rèn)為手術(shù)治療僅限于肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患兒。本組聯(lián)合手術(shù)者5例，包括同時(shí)處理肝肺、腎肺病灶及肺肌肉病灶，最終1例獲得長期無事件生存。隨訪6～74個(gè)月，10例獲得EFS，9例死亡，2例仍在治療中，但未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。這也說明再次或多次手術(shù)仍有機(jī)會(huì)使肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的患兒獲益。

術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥主要是指ARDS，本組6例均為雙側(cè)同時(shí)手術(shù)且切除結(jié)節(jié)數(shù)為10個(gè)的病例，提示術(shù)后ARDS的出現(xiàn)與肺手術(shù)創(chuàng)傷有關(guān)。2例死亡患兒及1例ECMO支持后好轉(zhuǎn)的患兒均為早期病例。無法撤除呼吸機(jī)或撤除呼吸機(jī)后48 h內(nèi)出現(xiàn)呼吸衰竭，再次上機(jī)后無法維持，提示過多肺組織切除后肺創(chuàng)傷持續(xù)時(shí)間長且代償能力下降明顯，難以承受二次插管打擊。此后，對(duì)于雙側(cè)需要切除數(shù)十個(gè)結(jié)節(jié)的病例，我們采取延長術(shù)后機(jī)械通氣時(shí)間或分期手術(shù)的方式，未再次出現(xiàn)圍手術(shù)期死亡情況。

雖然本組肺轉(zhuǎn)移總體生存率超過50%，但是由于兒童實(shí)體瘤個(gè)體間生物學(xué)差異較大，評(píng)估預(yù)后時(shí)還需要針對(duì)不同腫瘤以及不同分型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，可能意義更大，這需要更多病例的積累和更長的隨訪時(shí)間。此外，本組中非腫瘤性死亡率達(dá)到25%，提示化療及手術(shù)并發(fā)癥亦是死亡相關(guān)的重要原因之一，提高生存率尚需更細(xì)致的綜合管理。

綜合來看，肺轉(zhuǎn)移灶的徹底切除以及肺轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的再手術(shù)可使部分晚期實(shí)體瘤患兒獲益。如何確定手術(shù)時(shí)機(jī)尚需更大樣本和足夠的隨訪時(shí)間，但肺轉(zhuǎn)移手術(shù)的安全性和并發(fā)癥可以控制。同時(shí)，應(yīng)遵循仔細(xì)探查和盡量切凈的原則。