錢亞偉 袁玉峰

膽囊癌指源于膽囊底部、體部、頸部以及膽囊管上皮細(xì)胞高度惡性腫瘤，是最常見的膽道惡性腫瘤，占消化系統(tǒng)惡性腫瘤第6位[1]。膽囊癌的發(fā)生發(fā)展可能與膽囊結(jié)石、膽囊息肉樣病變、膽囊慢性炎癥、先天性胰膽管匯合異常、膽囊腺肌癥、膽道感染及基因突變等因素有關(guān)[2]。外科手術(shù)是其唯一可能治愈的手段，但多數(shù)病人就診時(shí)已處于進(jìn)展期，僅10%～30%病人可獲得根治性切除機(jī)會(huì)，5年總體生存率僅為5%左右[3]。隨著術(shù)前影像學(xué)診斷、微創(chuàng)技術(shù)和非手術(shù)治療的進(jìn)步以及精準(zhǔn)膽道外科理念的應(yīng)用，膽囊癌外科治療方式較以往有了明顯的變化。我們結(jié)合本單位的的實(shí)踐體會(huì)總結(jié)了膽囊癌病人的外科治療現(xiàn)狀，并就其術(shù)前評估、切除范圍的選擇及微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用等方面進(jìn)行闡述。

術(shù)前評估

為選擇合適的膽囊癌治療措施，術(shù)前應(yīng)精準(zhǔn)評估膽囊癌病人的具體分期及仔細(xì)判斷腫瘤是否可以切除。膽囊癌的分期方法較多，目前臨床上主要采用AJCC/UICC聯(lián)合發(fā)布的TNM分期系統(tǒng)，其中T代表腫瘤侵犯程度，N表示淋巴結(jié)陽性與否，M為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。該分期系統(tǒng)對腫瘤的局部浸潤深度和鄰近臟器侵犯程度，血管受累、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等情況進(jìn)行了綜合評估并提供了統(tǒng)一的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

有研究發(fā)現(xiàn)，位于不同部位的進(jìn)展期膽囊癌，侵犯的器官及組織結(jié)構(gòu)、臨床表現(xiàn)及預(yù)后均有明顯差異。Shindoh等[5]實(shí)施的一項(xiàng)國際多中心研究通過對437例T2期膽囊癌病人進(jìn)行分析，結(jié)果表明腫瘤位于肝側(cè)的病人較腹腔側(cè)更容易出現(xiàn)血管浸潤(51% vs 19%)、神經(jīng)侵犯(33% vs 8%)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(40% vs 17%)，5年累積生存率分別為42.6%和64.7%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2017年發(fā)布的最新版本TNM分期系統(tǒng)也將以往的T2期膽囊癌按腫瘤的位置細(xì)分為T2a期(腹腔側(cè)腫瘤)和T2b期(肝臟側(cè)腫瘤)[4]。Lee等[6]的研究也證實(shí)T2a期較T2b期膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和肝轉(zhuǎn)移率低，預(yù)后好。這說明腫瘤的生物學(xué)特性在膽囊癌的外科治療中非常重要。

多排螺旋增強(qiáng)CT和MRI等二維影像學(xué)檢查可用于術(shù)前腫瘤分期及淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的評估，而對于Tis/T1期膽囊癌則主要依靠術(shù)中快速冰凍切片檢查及術(shù)后病理進(jìn)行評估。目前，基于CT或MRI的三維成像系統(tǒng)得到了廣泛應(yīng)用，可立體顯示腫瘤浸潤深度與周圍管道的毗鄰關(guān)系等，有助于精確評估腫瘤的可切除性及制定合理的手術(shù)方案。我們單位常規(guī)在術(shù)前應(yīng)用三維可視化技術(shù)評估進(jìn)展期膽囊癌病人腫瘤部位及與重要脈管結(jié)構(gòu)的關(guān)系，并制定符合精準(zhǔn)肝切除理念的手術(shù)規(guī)劃，在達(dá)到根治的同時(shí)盡可能地保留功能肝實(shí)質(zhì)。PET-CT同時(shí)也有助于評估進(jìn)展期膽囊癌病人是否有腹腔種植和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對于治療方案的選擇有重要的參考價(jià)值。

外科手術(shù)

膽囊癌根治性切除方式的選擇主要依據(jù)TNM分期。根治性手術(shù)切除主要包括單純膽囊切除術(shù)、膽囊癌根治性切除術(shù)和膽囊癌擴(kuò)大根治性切除術(shù)，目的是達(dá)到切緣陰性，無陽性淋巴結(jié)殘留，無肉眼可見癌組織殘余，即R0切除。

一、基于TNM分期的手術(shù)方式

1.Tis/T1a期：原位癌或腫瘤侵及膽囊黏膜固有層。此期膽囊癌多為術(shù)中或術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)，較難通過術(shù)前影像學(xué)檢查確診，有文獻(xiàn)也稱為“意外膽囊癌”或“隱匿性膽囊癌”。充足的數(shù)據(jù)證實(shí)病人行單純膽囊切除術(shù)即可達(dá)根治目的，無需行聯(lián)合肝切除或區(qū)域淋巴結(jié)清掃[7]。

2.T1b/T2a期：此期膽囊癌的外科治療方式仍存在爭議，部分學(xué)者建議僅行單純膽囊切除術(shù)，另一些文獻(xiàn)則指出T1b期膽囊癌行單純膽囊切除術(shù)后1年存活率僅為50%，需擴(kuò)大手術(shù)范圍[8]。Isambert 等[9]認(rèn)為，T1b期膽囊癌細(xì)胞可通過位于膽囊床的膽囊靜脈形成肝臟微轉(zhuǎn)移灶，不超過膽囊床16 mm。因此，盡管T1b/T2a期膽囊癌病人聯(lián)合肝臟切除是否獲益目前尚不明確，仍有多數(shù)學(xué)者建議此期膽囊癌應(yīng)行聯(lián)合肝組織楔形切除(距膽囊床2 cm以上)。

膽囊癌細(xì)胞可經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)移至其他部位，已有的研究結(jié)果顯示，T1b及以上分期膽囊癌病人行淋巴結(jié)清掃組較未清掃組可顯著提高病人預(yù)后，但清掃范圍尚存在爭議[8，10]。而對于肝外膽管的處理，目前的主流觀點(diǎn)則認(rèn)為預(yù)防性肝外膽管切除并不能延長病人生存期，還可能會(huì)增加術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)學(xué)者建議，在術(shù)中行膽囊管切緣冰凍切片檢查，切緣陽性或肝外膽道系統(tǒng)受累者需切除肝外膽管同時(shí)行高位膽管空腸Roux-en-Y吻合術(shù)，陰性者不作預(yù)防性切除[11]。

由于膽囊壁僅僅只有固有肌層，且固有肌層與漿膜層之間具有豐富的淋巴管網(wǎng)，膽囊癌細(xì)胞易經(jīng)此途徑出現(xiàn)早期轉(zhuǎn)移，若僅行單純膽囊切除術(shù)可能無法達(dá)到R0切除。我們認(rèn)為此期病人應(yīng)聯(lián)合肝切除及區(qū)域淋巴結(jié)廓清，減少術(shù)后腫瘤殘留的可能。此外，我們發(fā)現(xiàn)在術(shù)前和術(shù)中難以鑒別T1b和T2期腫瘤，行肝組織楔形切除可能無法保證足夠的陰性切緣。(1)T2b期：由于膽囊床肝臟側(cè)缺乏漿膜層，與肝臟僅有一層菲薄的結(jié)締組織相連，此期膽囊癌極易侵犯肝臟，且合并周圍血管侵犯、神經(jīng)浸潤及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例較高。國際上已基本達(dá)成共識，根治性切除可明顯提高T2b期病人5年生存率[6，12]。然而肝切除的范圍目前難以確定，有研究表明T2期膽囊癌細(xì)胞經(jīng)膽囊床微轉(zhuǎn)移最遠(yuǎn)可至5 cm[9，13]，為達(dá)根治目的需聯(lián)合行肝臟第Ⅳb和Ⅴ段切除。我們認(rèn)為，膽囊癌易，呈不規(guī)則性浸潤性生長，且膽囊的靜脈回流90%是通過肝臟第Ⅳb、Ⅴ段的門靜脈，如行距膽囊床2 cm以上的肝楔形切除可能達(dá)不到根治的要求，需聯(lián)合肝第Ⅳb和Ⅴ段切除有可能改善此期膽囊癌的預(yù)后。(2)T3期：有研究發(fā)現(xiàn)，T3期中僅28.6%的病人有望達(dá)到根治性R0切除[14]。以往認(rèn)為T3期屬進(jìn)展期膽囊癌，分期較晚，手術(shù)療效不佳。近年來，隨著膽囊癌規(guī)范化診療得到大力提倡，此期膽囊癌病人的外科治療療效較前明顯改善。膽囊的淋巴回流有多條路徑，可經(jīng)膽囊淋巴結(jié)回流至肝十二指腸韌帶。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)回流障礙時(shí)，淋巴液可逆流至肝門周圍肝臟實(shí)質(zhì)[15]。一項(xiàng)多中心研究也顯示，T3期膽囊癌需擴(kuò)大肝切除范圍，行肝臟第Ⅳb和Ⅴ段切除或右半肝甚至右三葉切除，如若腫瘤侵犯肝外其他器官，則需聯(lián)合臟器切除，即擴(kuò)大根治術(shù)[16]。T3期膽囊癌根治性切除范圍廣、創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高。(3)T4期：此期膽囊癌治療方式目前存在較大的分歧。對于出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的T4期膽囊癌，已無根治性手術(shù)機(jī)會(huì)，可行包括輔助治療在內(nèi)的非手術(shù)治療。對于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者，既往多主張行姑息性治療。最近有學(xué)者認(rèn)為，此期膽囊癌病人行聯(lián)合器官切除和(或)血管重建的擴(kuò)大根治術(shù)有望達(dá)到R0切除，提高病人遠(yuǎn)期生存。日本學(xué)者的一項(xiàng)關(guān)于T4期膽囊癌病人的研究結(jié)果顯示，擴(kuò)大根治組與非手術(shù)組相比，5年生存率明顯提高(13.7% vs 0)[17]。我們認(rèn)為，此期膽囊癌病人常合并有黃疸、營養(yǎng)不良、貧血等，聯(lián)合臟器切除或血管重建的擴(kuò)大根治術(shù)可能使病人術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，術(shù)前的評估和病例的選擇應(yīng)該更加審慎。

二、 淋巴結(jié)清掃范圍

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響膽囊癌病人預(yù)后的最重要因素。目前認(rèn)為，T1b及以上分期膽囊癌病人需常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，可為腫瘤分期提供依據(jù)及改善預(yù)后[8，10]。目前，國內(nèi)外學(xué)者對于膽囊癌的區(qū)域淋巴結(jié)定義有所不同。我國關(guān)于膽囊癌區(qū)域淋巴結(jié)的劃分基本與日本學(xué)者類似，中華醫(yī)學(xué)會(huì)膽道外科學(xué)組制訂的《膽囊癌診斷和治療指南(2019版)》(以下簡稱指南)中將區(qū)域淋巴結(jié)細(xì)分為第1站(12c組，12b組)和第2站(12p，8，12a，13a，12h)，超出以上位置的淋巴結(jié)視為遠(yuǎn)處淋巴結(jié)[18]。西方學(xué)者則將12組劃為膽囊癌區(qū)域淋巴結(jié)，同時(shí)根據(jù)陽性淋巴結(jié)數(shù)目評估膽囊癌區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況[4]。上述區(qū)域淋巴結(jié)定義的差異導(dǎo)致淋巴結(jié)清掃范圍的不同。

目前不主張對膽囊癌行擴(kuò)大的淋巴結(jié)清掃術(shù)。研究證實(shí)，對T1b及以上分期膽囊癌病人，術(shù)中擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃范圍并不能明顯提高遠(yuǎn)期生存率及改善預(yù)后[4，19]。因此，指南推薦T1b期及以上膽囊癌常規(guī)清掃第1站和第2站淋巴結(jié)，術(shù)中同時(shí)行16組淋巴結(jié)活檢，如為陽性，則表明病人出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，失去根治性手術(shù)機(jī)會(huì)[18]。我們認(rèn)為，該清掃范圍較為合理，既能滿足AJCC的TNM分期系統(tǒng)中的淋巴結(jié)清掃目標(biāo)(≥6枚淋巴結(jié))，又比較符合膽囊癌的淋巴回流特點(diǎn)。

三、膽囊管癌的處理

膽囊管癌是指瘤體中心位于膽囊管的膽囊癌，易與膽管癌混淆，其發(fā)病率相對較低，可分為肝門型和膽囊管匯合部型，該標(biāo)準(zhǔn)由Yokoyama等[20]于2008年提出。已有研究顯示，膽囊管癌較膽囊底部和膽囊體部癌易侵犯周圍組織，且預(yù)后更差[21]。這可能與膽囊管部位的特殊解剖有關(guān)，膽囊管肌層較菲薄，癌細(xì)胞可經(jīng)疏松的肝十二指腸韌帶組織侵犯Glisson系統(tǒng)、胰頭后上方或主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)。T1b期以上膽囊管癌存在侵犯肝十二指腸韌帶的可能，建議行肝外膽管切除。Kurahara等[22]證實(shí)近端膽囊癌(膽囊管癌和膽囊頸部癌)較遠(yuǎn)端膽囊癌(膽囊底體部癌)表現(xiàn)出較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和周圍神經(jīng)侵犯，且聯(lián)合肝外膽管切除可改善近端膽囊癌預(yù)后。因此，膽囊管癌的手術(shù)范圍在較同期其他部位的膽囊癌擴(kuò)大的基礎(chǔ)上，需常規(guī)切除肝外膽管，以減少局部復(fù)發(fā)和延長生存期。

四、 “意外膽囊癌”的治療

“意外膽囊癌”多于膽囊切除手術(shù)中或術(shù)后確診，以T1或T2期常見，其再次手術(shù)方式的選擇應(yīng)基于術(shù)后病理T分期，切除范圍同前文所述。對于術(shù)中或術(shù)后確診的Tis/T1a期病人，如術(shù)中膽囊完整無損地被切除且經(jīng)標(biāo)本袋移出腹腔者，無需行再次手術(shù)。約10.3%的“意外膽囊癌”病人腹腔鏡膽囊切除術(shù)后出現(xiàn)Trocar孔種植轉(zhuǎn)移，再次手術(shù)行預(yù)防性切除Trocar孔竇道并未顯著改善其預(yù)后[23]。因此，目前不推薦再次手術(shù)時(shí)常規(guī)切除Trocar孔竇道。此外，膽囊切除術(shù)后再次手術(shù)的最佳時(shí)間間隔仍不明確，一項(xiàng)多中心回顧性研究通過分析207例“意外膽囊癌”病人再次手術(shù)時(shí)間及預(yù)后情況發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)后4～8周病人的中位生存期優(yōu)于其他病人，因此認(rèn)為，再次手術(shù)的最佳時(shí)間間隔為術(shù)后4～8周[24]。其原因可能為間隔時(shí)間過早(小于4周)，第一次手術(shù)后的急性炎癥反應(yīng)會(huì)增加再次手術(shù)時(shí)操作的難度，且在4周內(nèi)有時(shí)難以對腫瘤分期進(jìn)行精確評估及診斷亞臨床疾??；時(shí)間過晚(超過8周)則可能會(huì)增加腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

微創(chuàng)技術(shù)在膽囊癌外科治療中的應(yīng)用

近年來，腹腔鏡技術(shù)在外科領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，而膽囊癌腹腔鏡手術(shù)并沒有得到推廣。多數(shù)學(xué)者并不推薦行腹腔鏡下根治性切除治療膽囊癌。腹腔鏡手術(shù)可增加Trocar穿刺孔或腹膜種植轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，可能與術(shù)中膽囊破損、膽汁泄漏及二氧化碳?xì)飧埂盁焽栊?yīng)”有關(guān)[12，25]。目前，對于Tis和T1a期膽囊癌可僅單純行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)。近年來，雖有一些文獻(xiàn)報(bào)道了T1b及T2期膽囊癌行腹腔鏡手術(shù)的可行性，但多數(shù)為小樣本單中心回顧性研究，證據(jù)等級不足。最新的指南則建議此期膽囊癌腹腔鏡手術(shù)僅可作為探索性研究，而對于更晚分期的膽囊癌則不推薦行腹腔鏡手術(shù)[18]。T1b及T2期膽囊癌行根治性手術(shù)常常需要聯(lián)合部分肝臟切除、區(qū)域淋巴結(jié)清掃及肝十二指腸韌帶骨骼化，而對于腹腔鏡下的肝切除和淋巴結(jié)清掃是否能達(dá)到與開腹手術(shù)相似的質(zhì)量尚存在爭議[26]。隨著腹腔鏡技術(shù)的進(jìn)步，在大的肝膽外科中心，兩者可獲得相似的手術(shù)質(zhì)量，我們更需要關(guān)注二氧化碳?xì)飧沟纫蛩貙δ[瘤生物學(xué)行為的影響。對于進(jìn)展期膽囊癌，可在審慎選擇病例的基礎(chǔ)上，在部分中心開展探索性的研究。

盡管膽囊癌的治療手段在不斷更新，但膽囊癌病人的總體療效不佳，根治性手術(shù)切除仍然是其可能獲得治愈的唯一方式。當(dāng)前在膽囊癌外科治療中存在著諸多困惑和爭議，亟需開展更多前瞻性高質(zhì)量臨床研究，從而為臨床決策提供有力的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，最終改善膽囊癌病人的遠(yuǎn)期療效。