徐雷，梁桐，夏雨，邱志勝，達(dá)明緒

1 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；2 蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州730000；3 甘肅省人民醫(yī)院腫瘤外科，蘭州730000

血小板反應(yīng)蛋白（THBS）家族由THBS1、TH‐BS2、THBS3、THBS4 和THBS5 五個成員組成，是一種具有多個結(jié)構(gòu)域的鈣離子相關(guān)糖蛋白，在正常的生理?xiàng)l件下，這些鈣結(jié)合糖蛋白主要位于細(xì)胞膜的表面，可以通過于多種靶分子蛋白的相互作用，廣泛參與血管生成、細(xì)胞運(yùn)動和凋亡、細(xì)胞骨架構(gòu)成以及細(xì)胞外基質(zhì)反應(yīng)平臺的構(gòu)建等多個生物學(xué)進(jìn)程［1］。人THBS2 基因位于染色體6q27，編碼1 172 個氨基酸，人THBS2 與同家族的THBS1 氨基酸序列具有62%的同源性，人THBS2 與小鼠THBS2 氨基酸序列具有89%的同源性［2］。目前研究發(fā)現(xiàn)，THBS2 與多種細(xì)胞表面受體、細(xì)胞生長因子、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、彈性蛋白酶及組織蛋白酶G 相互作用調(diào)節(jié)軟骨生成、膠原纖維生成、傷口愈合、腫瘤血管生成、腫瘤細(xì)胞生長和凋亡［3］。本文對THBS2 與惡性腫瘤最新的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，探討THBS2 在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的臨床意義，以期為惡性腫瘤的診斷、治療及預(yù)后提供新思路。

1 THBS2在腫瘤中的作用

1.1 THBS2 與胃癌 胃癌是最常見的消化系統(tǒng)腫瘤，也是全球最常見的癌癥相關(guān)死亡之一。胃癌在我國惡性腫瘤中發(fā)生率最高，發(fā)現(xiàn)時多伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病死率高，預(yù)后差［4］。趙志杰等［5］應(yīng)用組織芯片以及免疫組化技術(shù)檢測胃癌組織發(fā)現(xiàn)，THBS2 在胃癌組織中低表達(dá)，但基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（VEGF）高表達(dá)，經(jīng)Spearman 等級相關(guān)檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)呈負(fù)相關(guān)，對血管生成起抑制作用。賀春蘭等［6］同樣發(fā)現(xiàn)，THBS2 在胃癌組織中低表達(dá)，并且與胃癌的分化程度、浸潤深度相關(guān)。研究表明，沉默THBS2的表達(dá)可以促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡，抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力［7］。在中國東南地區(qū)人群中，Lin 等［8］采用RT-PCR 技術(shù)檢測82 例胃癌患者的癌與癌旁組織，發(fā)現(xiàn)THBS2 在胃癌組織的表達(dá)水平高于癌旁組織，并且過表達(dá)的THBS2 對MMP2 的表達(dá)有下調(diào)作用。以上結(jié)果提示，THBS2 在胃癌的發(fā)生發(fā)展中可能起重要作用，并可能通過調(diào)節(jié)MMP2 表達(dá)，影響胃癌的發(fā)展，但具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

1.2 THBS2 與肺癌 據(jù)2018 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)，肺癌的發(fā)病率占常見癌癥的11.6%，病死率占癌癥死亡總數(shù)的18.4%，其發(fā)病率和病死率均居首位［9］。通過微陣列數(shù)據(jù)和深入的蛋白質(zhì)組分析顯示TH‐BS2 在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的表達(dá)顯著增高，其可作為早期診斷NSCLC 的生物標(biāo)志物［10］。范沖沖等［11］同樣發(fā)現(xiàn)，THBS2 在NSCLC 中高表達(dá)，并且其升高水平與NSCLC 患者腫瘤直徑、臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，通過ROC 曲線分析提示診斷NSCLC 的靈敏度為66.7%，特異度為90.0%。Wang等［12］研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNAcirc-0020123 通過海綿化miR-590-5P 調(diào)節(jié)THBS2，促進(jìn)NSCLC 細(xì)胞的增殖和遷移，抑制細(xì)胞凋亡。由此可見，THBS2 的表達(dá)與肺癌密切相關(guān)，有望成為NSCLC 一種新的腫瘤標(biāo)志物。

1.3 THBS2 與宮頸癌 宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，與人乳頭狀瘤病毒感染密切相關(guān)［13］。吳湘光等［14］研究發(fā)現(xiàn)，THBS2 在宮頸癌組織及細(xì)胞系中低表達(dá)，質(zhì)粒過表達(dá)THBS2 抑制了宮頸癌細(xì)胞系SiHa 和ME180 的增殖、遷移和侵襲能力，在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中可能充當(dāng)抑癌因子。董婷婷等［15］在裸鼠體內(nèi)成瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，接種THBS2-LV 組細(xì)胞的裸鼠皮下成瘤能力和平均腫瘤體積均低于接種NC 組和空白對照組細(xì)胞的裸鼠。通過生物信息學(xué)和生物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，THBS2 是miR-1246 的一個靶基因，降調(diào)靶蛋白THBS2 的表達(dá)，是miR-1246促進(jìn)宮頸癌發(fā)展的一個機(jī)制［16］。Zhou 等［17］應(yīng)用熒光素酶報(bào)告基因分析和RIP 分析表明，THBS2 是miR-20a的靶標(biāo)，敲除THBS2可以消除miR-20a抑制劑介導(dǎo)的宮頸癌細(xì)胞抗增殖、促凋亡和抗自噬作用。另外研究發(fā)現(xiàn)，THBS2 在宮頸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定的作用［18］。應(yīng)用RT-PCR 技術(shù)檢測宮頸癌組織和細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，miR-93-5P 在宮頸癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，THBS2低表達(dá)，同時MMP2、MMP9的表達(dá)增高，細(xì)胞外基質(zhì)的表達(dá)降低，進(jìn)一步表明TH‐BS2 有抑制血管生成的作用［19］。THBS2 有望成為宮頸癌治療的新靶點(diǎn)。

1.4 THBS2 與結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是最常見的消化道腫瘤，也是全球癌癥的主要死因［9］。THBS2 影響細(xì)胞間的相互作用，是一種有效的腫瘤抑制因子，在結(jié)直腸癌中發(fā)揮重要作用［20］。蔣炳林等［21］研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌患者血漿中THBS2 的表達(dá)高于非癌對照組，THBS2在血漿中診斷結(jié)直腸癌的靈敏度為53%，特異度為90%。Qian 等［22］研究發(fā)現(xiàn)，通過免疫組化染色檢測結(jié)直腸癌組織發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌組織中的TH‐BS2 的表達(dá)明顯高于癌旁組織，通過生存曲線分析，THBS2 的表達(dá)越高，壽命越短，該研究通過Tar‐getScan 5.0 版數(shù)據(jù)庫和TCGA 數(shù)據(jù)庫觀察到THBS2是miR-203a-3p 的靶點(diǎn)，二者的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。最新研究表明THBS2 與結(jié)直腸癌有顯著的相關(guān)性，可作為結(jié)直腸癌的預(yù)后生物標(biāo)志物，THBS2 在腫瘤出芽時表達(dá)較高，與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化之間存在聯(lián)系，TH‐BS2 的表達(dá)水平與年齡、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM 分期呈顯著正相關(guān)［23］。因此，THBS2 可用于開發(fā)高特異性生物標(biāo)志物、檢測癌癥侵襲、預(yù)測對新輔助治療的反應(yīng)和潛在的針對相應(yīng)生物學(xué)機(jī)制的多癌轉(zhuǎn)移抑制療法。

1.5 THBS2 與胰腺癌 胰腺癌是常見的胃腸道惡性腫瘤之一，具有惡性程度高、預(yù)后差等特點(diǎn)。胰腺癌患者早期癥狀不明顯，多發(fā)現(xiàn)時已屬晚期，手術(shù)切除是治療胰腺癌的主要方法，然而80%的胰腺癌患者由于晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而不能手術(shù)［24］。胰腺癌的早期診斷變得尤為重要。2017 年THBS2 首次被報(bào)道在胰腺導(dǎo)管細(xì)胞腺癌中，與CA199 結(jié)合使用，對早期胰腺癌的診斷特異性高達(dá)98%，靈敏度也能達(dá)到87%［25］。楊柳等［26］使用Oncomine 數(shù)據(jù)庫中的芯片數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，THBS2 在胰腺癌組織中高表達(dá)，THBS2通過AKT/PI3K 通路調(diào)節(jié)MMP2 以及MMP9 的表達(dá)，進(jìn)而影響胰腺癌細(xì)胞的增殖和遷移能力。研究發(fā)現(xiàn)，THBS2 在預(yù)測高級別或侵襲性導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤方面優(yōu)于CA19-9，可以作為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤分級的一個中度預(yù)測分子［27］。在CA19-9 正常且黃疸的胰腺癌患者中，THBS2 顯示出了較高的診斷潛力［28］。應(yīng)用GEO 數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤與正常組織相比THBS2 的表達(dá)下調(diào)，THBS2 的表達(dá)比癌旁組織低2.6 倍［29］。上述研究均表明THBS2與胰腺癌進(jìn)展密切相關(guān)，但具體機(jī)制尚未闡述，需要進(jìn)行大量研究去探索。

1.6 THBS2 與其他腫瘤 THBS2 在其他腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。在脂肪肉瘤中，THBS2 在三種脂肪肉瘤細(xì)胞系中低表達(dá)，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，THBS2 是脂肪肉瘤中miR-135b 的直接靶位，miR-135b 阻斷了受體成分中THBS2 的表達(dá)，增加了脂肪肉瘤細(xì)胞的侵襲性［30］。在尿路上皮癌中，高THBS2 免疫表達(dá)與晚期原發(fā)性腫瘤狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血管侵犯、神經(jīng)浸潤、組織分化程度、有絲分裂分級等顯著相關(guān)，與疾病特異性生存率和無轉(zhuǎn)移生存率相關(guān)［31］。研究發(fā)現(xiàn)，THBS2 基因在放射敏感和耐輻射鼻腔鱗狀細(xì)胞癌組織中有顯著差異表達(dá)，與基因芯片數(shù)據(jù)一致，THBS2 可用于預(yù)測鼻腔鱗狀細(xì)胞癌的放射敏感性［32］。Hsu 等［33］發(fā)現(xiàn)，在口腔鱗狀細(xì)胞癌患者的唾液中，THBS2 的表達(dá)水平與健康對照組相比顯著升高，而在133 例口腔鱗狀細(xì)胞癌和146 例健康患者的血清中，其表達(dá)水平無顯著差異，口腔癌組織中較高水平的THBS2 總體病理分期、神經(jīng)周圍浸潤和較差的預(yù)后相關(guān)。THBS2 在多發(fā)性骨髓瘤的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞中水平明顯升高，THBS2 可能會抑制骨髓細(xì)胞的增殖［34］。在葡萄膜黑色素瘤中發(fā)現(xiàn)THBS2 高表達(dá)，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時表達(dá)更高，其表達(dá)水平與組織學(xué)類型、復(fù)發(fā)和死亡相關(guān)，另外研究發(fā)現(xiàn)THBS2 通過抑制PI3K/AKT 信號通路抑制人葡萄膜黑色素瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，THBS2 可能是葡萄膜黑色素瘤預(yù)防和治療的潛在靶點(diǎn)［35］。

2 展望

腫瘤是當(dāng)前人類面臨的一個亟待解決的難題，雖然近年來分子靶向治療、免疫治療等新的治療手段大量出現(xiàn)，較傳統(tǒng)的手術(shù)、化療、放療等傳統(tǒng)的治療方法對腫瘤的生存率有所提高。但國內(nèi)大多數(shù)腫瘤發(fā)現(xiàn)時多已屬晚期，錯過了最佳的治療時機(jī)，腫瘤的早期診斷尤為重要。THBS2 作為基質(zhì)鈣結(jié)合糖蛋白家族的一員，參與細(xì)胞基質(zhì)黏附運(yùn)動、傷口愈合、血管抑制、腫瘤生長和細(xì)胞凋亡，有望成為新的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用于腫瘤的診斷和治療，但仍需要更多大樣本、高質(zhì)量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。