趙婧

山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南250035

缺血性卒中是臨床最常見(jiàn)的腦血管病，其發(fā)病率、致殘率、病死率、復(fù)發(fā)率均較高。臨床實(shí)踐過(guò)程中，在治療時(shí)間窗內(nèi)采取靜脈溶栓和（或）迅速有效的血管內(nèi)治療，以重建腦血管側(cè)支循環(huán)、恢復(fù)缺血半暗帶血流，是目前缺血性卒中最常規(guī)有效的治療方法，但迄今神經(jīng)保護(hù)藥物在臨床應(yīng)用中尚未能促進(jìn)卒中癥狀的明顯恢復(fù)。近年來(lái)，卒中的預(yù)防逐漸成為缺血性卒中的著力點(diǎn)，缺血預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受成為腦內(nèi)源性抗缺血缺氧損害的新思路?，F(xiàn)對(duì)國(guó)內(nèi)外在缺血預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受方面的研究進(jìn)展綜述如下。

1 腦缺血預(yù)處理與腦缺血耐受

腦缺血耐受是指預(yù)先給予動(dòng)物輕微、短時(shí)而不至于引起神經(jīng)元死亡的腦缺血刺激，以提高腦組織對(duì)后續(xù)較嚴(yán)重缺血（損傷性缺血）的耐受能力，表現(xiàn)為腦細(xì)胞死亡明顯減少、梗死范圍大幅縮小、器官功能障礙明顯減輕等［1］。預(yù)先給予的缺血刺激稱為缺血預(yù)處理，這一現(xiàn)象最早由日本學(xué)者在1990 年闡述［2］。腦缺血預(yù)處理的持續(xù)時(shí)間及缺血程度均必須低于可產(chǎn)生永久性損害刺激閾值，以避免產(chǎn)生不可逆的神經(jīng)功能損傷。

2 缺血預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受

2.1 運(yùn)動(dòng)預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受 運(yùn)動(dòng)預(yù)處理具有較大優(yōu)勢(shì)，但具體運(yùn)動(dòng)種類選擇、運(yùn)動(dòng)時(shí)間、運(yùn)動(dòng)頻率尚需進(jìn)一步明確。Tahamtan 等［3］研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)預(yù)處理可顯著降低缺血大鼠的反應(yīng)潛伏期，維持其海馬區(qū)內(nèi)更多的細(xì)胞存活，改善其行為功能。Zhang等［4］研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)預(yù)處理可以通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡來(lái)產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用，降低梗死體積。Feng等［5］研究表明，活動(dòng)平板訓(xùn)練等運(yùn)動(dòng)預(yù)處理措施可以誘導(dǎo)腦缺血耐受，減輕卒中后腦損傷，其機(jī)制可能與活動(dòng)平板訓(xùn)練促使線粒體ATP 敏感性鉀離子通道開(kāi)放，影響凋亡酶激活通路，進(jìn)而阻斷細(xì)胞凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)有關(guān)。Sherif 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，短期急性運(yùn)動(dòng)預(yù)處理可通過(guò)激活內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS），提供“即時(shí)神經(jīng)保護(hù)”，減少腦卒中后神經(jīng)血管損傷，改善卒中結(jié)局。Terashi 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠每周進(jìn)行3次或3 次以上的高強(qiáng)度預(yù)處理鍛煉后，能在腦卒中后發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.2 亞低溫預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受 Lee等［8］研究發(fā)現(xiàn)，正常成年大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元經(jīng)28～32 ℃的亞低溫處理后，在缺血缺氧狀態(tài)或恢復(fù)血和氧的供應(yīng)后，小泛素樣蛋白的表達(dá)水平升高，并且可以保護(hù)細(xì)胞避免缺血缺氧和缺血缺氧后再灌注所導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。王金領(lǐng)等［9］于大腦中動(dòng)脈閉塞（MCAO）大鼠再灌注后30 min 時(shí)，對(duì)大鼠頭部進(jìn)行亞低溫處理3 h，發(fā)現(xiàn)局部亞低溫處理可通過(guò)抑制大腦皮層缺血半暗帶內(nèi)miR-199a 表達(dá)，緩解神經(jīng)元變性和損傷，減輕腦水腫，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

2.3 針灸預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受 針灸也是一種安全有效，能夠直接用于臨床的一種預(yù)處理手段，通過(guò)“治未病”的方式，誘導(dǎo)缺血耐受，預(yù)防卒中。張民等［10］研究表明，單次電針刺激百會(huì)穴30 min，可顯著改善再灌注24 h 時(shí)大鼠的神經(jīng)功能缺陷，減少梗死容積，誘導(dǎo)雙相大腦局灶性缺血耐受。田雪松等［11］研究表明，多次重復(fù)針刺具有累積效應(yīng)，多個(gè)療程的針刺治療可明顯改善中風(fēng)患者的臨床癥狀，其療效隨著治療次數(shù)的增加而明顯增強(qiáng)。趙宇輝等［12］研究發(fā)現(xiàn)，艾灸預(yù)處理通過(guò)上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)而抑制缺血腦組織神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)全腦缺血大鼠大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用。鄭仕平等［13］研究發(fā)現(xiàn)，通督調(diào)神針灸預(yù)處理可能通過(guò)調(diào)控miRNA-664 的表達(dá)，降低MMP9相對(duì)表達(dá)量，誘導(dǎo)腦缺血耐受。

2.4 西藥預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受 藥物預(yù)處理是通過(guò)藥物激發(fā)或模擬機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)而呈現(xiàn)的保護(hù)作用［14］。陳為安等［15］研究發(fā)現(xiàn)，3-硝基丙酸可誘導(dǎo)腦缺血耐受，其作用機(jī)制是誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）基因表達(dá)上調(diào)，維持腦組織的能量供應(yīng)、延遲由能量衰竭引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Nathalie 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇缺血預(yù)處理增加了糖酵解和線粒體呼吸效率，增加了ATP 的基線水平，誘導(dǎo)基因組和代謝適應(yīng)，使大腦能夠承受在腦缺血期間所遭遇的長(zhǎng)時(shí)間的能量剝奪。Kevin等［17］研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇預(yù)處理誘導(dǎo)了大鼠腦組織缺血耐受時(shí)間窗增寬到至少14 d，其作用機(jī)制可能與Sirt1 介導(dǎo)通過(guò)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子移植及解耦連的蛋白2 表達(dá)下調(diào)有關(guān)。Fatemeh等［18］研究表明，去鐵胺（DFO）缺氧模擬預(yù)處理源于人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞的類神經(jīng)細(xì)胞48 h，與對(duì)照組相比缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、VEGF 的表達(dá)明顯升高，Bax/Bcl-2 表達(dá)明顯降低。楊良民等［19］研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸戊乙奎醚預(yù)處理可通過(guò)抑制海馬組織ERK1/2激活，減輕小鼠反復(fù)缺血再灌注腦損傷，并改善其學(xué)習(xí)記憶能力。Tan 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，高鉀預(yù)處理增強(qiáng)了大腦中動(dòng)脈閉塞/再灌注模型（MCAO/R）對(duì)缺血再灌注損傷的腦耐受性，通過(guò)保護(hù)細(xì)胞內(nèi)K+和改善線粒體功能來(lái)抑制細(xì)胞凋亡。劉銀花等［21］研究表明，白子菜總黃酮預(yù)處理能降低神經(jīng)元細(xì)胞損傷，有效改善腦再次缺血造成的腦組織損傷。Badawi 等［22］研究表明，與MCAO 90 min 后再灌注24 h 的對(duì)照組相比，谷氨酸預(yù)處理過(guò)的大鼠海馬區(qū)微管相關(guān)蛋白2A（MAP2A）表達(dá)明顯提高，梗死面積和水腫均明顯改善，其機(jī)制可能與谷氨酸預(yù)處理后對(duì)抗缺血再灌注有關(guān)。Qiang 等［23］研究表明，在肢體缺血預(yù)處理（LIP）后腦缺血耐受過(guò)程中，腺苷通過(guò)上調(diào)p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）的表達(dá)起到了腦保護(hù)作用。另外，異氟烷、凝血酶、多胺精胺、不飽和脂肪酸等都可誘導(dǎo)腦缺血耐受，保護(hù)腦組織［24］。

2.5 中藥預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受 中藥誘導(dǎo)腦缺血耐受具有極大的優(yōu)勢(shì)，中藥及中藥有效組分具有多成分、多靶點(diǎn)綜合治療的特點(diǎn)，作用溫和持久，且不良反應(yīng)小。張麗蕊等［25］研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)陽(yáng)還五湯能夠?qū)δX缺血耐受產(chǎn)生良性干預(yù)效應(yīng)，增強(qiáng)其腦保護(hù)作用，促進(jìn)腦缺血耐受形成。羅方等［26］研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)能提高短暫性腦缺血后大鼠腦缺血半暗帶BDNF 的表達(dá)水平，誘導(dǎo)腦缺血耐受，促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)，減輕再次腦卒中所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞損傷。吳智兵等［27］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)生姜水提物預(yù)處理，大腦中動(dòng)脈阻塞模型大鼠的神經(jīng)功能缺損程度及腦梗死面積均減小，其作用機(jī)制與其清除陰氧離子自由基及增強(qiáng)耐缺氧能力有關(guān)。胡躍強(qiáng)等［28］研究發(fā)現(xiàn)，清熱化瘀方提取物（水牛角、丹參、川芎、地龍等）預(yù)處理可通過(guò)下調(diào)腦缺血后Fas/FasL 的表達(dá)，減輕再缺血后神經(jīng)元凋亡。金碩果等［29］以復(fù)方參芎滴丸（丹參、川芎、黃芪等）預(yù)處理MCAO 大鼠模型，發(fā)現(xiàn)參芎滴丸可誘導(dǎo)腦缺血耐受，其作用途徑為抑制腦缺血白細(xì)胞黏附分子CD11/CD18 的表達(dá)，進(jìn)而抑制其與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，減輕組織浸潤(rùn)進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元。胡永紅等［30］研究發(fā)現(xiàn)，在腦缺血預(yù)處理誘導(dǎo)腦缺血耐受形成過(guò)程中，川芎嗪可提高腦缺血預(yù)處理腦保護(hù)效果、增強(qiáng)腦缺血耐受，其作用機(jī)制可能與川芎嗪可降低缺血腦組織一氧化氮合酶（NOS）活性及NO含量，升高Bcl-2 蛋白表達(dá)，降低Bax 蛋白表達(dá)有關(guān)。周俊英等［31］研究發(fā)現(xiàn)，三七三醇皂苷（PTS）可上調(diào)膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）表達(dá)，增強(qiáng)預(yù)缺血誘導(dǎo)的腦缺血耐受作用。

綜上所述，預(yù)先給予短暫且低于永久性損害刺激閾值的刺激或損傷，以期形成腦缺血耐受及抗缺血缺氧損害的腦內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，增強(qiáng)腦抵抗致死性缺血性損害的能力，可對(duì)隨后長(zhǎng)時(shí)間、致命的缺血有害影響產(chǎn)生強(qiáng)有力的保護(hù)［32］。雖然各種預(yù)處理均可誘導(dǎo)腦缺血耐受，但是像缺血、低溫、低氧等對(duì)機(jī)體都有一定程度的損傷，而且目前也僅僅應(yīng)用于動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，應(yīng)用于臨床尚不成熟?；瘜W(xué)藥物也有諸多限制，且給藥方式受限。運(yùn)動(dòng)等非侵襲性方法因其人群的可持續(xù)性及安全性，則可逐漸應(yīng)用于臨床并作為適宜的健康生活方式加以推廣。中醫(yī)中藥不良反應(yīng)小，其良性干預(yù)誘導(dǎo)的腦內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)機(jī)制是下一步腦缺血耐受研究的重點(diǎn)。