祝翠玲，張曉東

作者單位：

南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院影像科(廣東省骨科研究院)，廣州 510630

隨著人類(lèi)生活質(zhì)量的提高，肥胖逐漸成為困擾人類(lèi)日常生活中的重要問(wèn)題，過(guò)度肥胖將導(dǎo)致糖尿病、血管性疾病、心臟功能障礙或其他代謝相關(guān)性疾病。棕色脂肪(brown adipose tissue，BAT)是一種存在于人類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物的產(chǎn)熱組織，因?yàn)槠渚€(xiàn)粒體中存在特異性的解耦聯(lián)蛋白(uncoupling protein1，UCP-1)，能夠?qū)⒛芰哭D(zhuǎn)化為熱量釋放，從而改善糖、脂代謝，因此可預(yù)防肥胖的發(fā)生。如何對(duì)棕色脂肪的量和活性進(jìn)行準(zhǔn)確的定量檢測(cè)也成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)和難點(diǎn)，目前棕色脂肪的檢測(cè)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，18F-FDG正電子發(fā)射斷層掃描和計(jì)算機(jī)斷層掃描(18F-FDG positron emission tomography computer tomography，18F-FDG PET-CT)是最早在成人體內(nèi)有棕色脂肪顯像的一種成像檢測(cè)技術(shù)[1-3]，然而進(jìn)行PET-CT檢測(cè)時(shí)，BAT攝取會(huì)受多種因素影響，如外界環(huán)境溫度、體重指數(shù)、β腎上腺素能受體阻滯藥物等，并且會(huì)低估18F-FDG的攝取率[4]。另外，PET-CT檢查費(fèi)用昂貴，有輻射，無(wú)法短期重復(fù)檢查，不能檢測(cè)未激活狀態(tài)的棕色脂肪[5]。而MRI因?yàn)榫哂袩o(wú)輻射、對(duì)脂肪等軟組織有良好的分辨率、可同時(shí)檢測(cè)未激活和激活狀態(tài)的BAT、相對(duì)PET-CT價(jià)格低等優(yōu)勢(shì)，在檢測(cè)棕色脂肪方面引起了廣泛的研究興趣。筆者對(duì)多種檢測(cè)棕色脂肪的MRI技術(shù)分別進(jìn)行介紹。

1 棕色脂肪的基礎(chǔ)和臨床研究現(xiàn)狀概述

人體內(nèi)至少有兩種脂肪組織：白色脂肪(white adipose tissue，WAT)和BAT，二者的結(jié)構(gòu)組成及功能均不同，白色脂肪主要作用是脂肪儲(chǔ)存和保持體溫，主要分布于皮下、網(wǎng)膜和腸系膜等處。嬰幼兒的棕色脂肪主要分布于肩胛區(qū)、鎖骨上區(qū)、心包旁、腎上腺區(qū)和主動(dòng)脈旁，而成人的棕色脂肪主要分布在頸部、鎖骨上、主動(dòng)脈旁、椎旁和腎上腺區(qū)的脂肪庫(kù)內(nèi)，以頸部鎖骨上區(qū)最為常見(jiàn)及顯著，主要作用是產(chǎn)生熱量[6-7]。BAT早期被認(rèn)為僅存于新生兒及嬰幼兒體內(nèi)，但隨著年齡的增長(zhǎng)其逐漸消失[8]。有學(xué)者在PET-CT檢查中發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪也可存在于成人，并且其含量、活性與胰島素的敏感性、肥胖程度和年齡呈負(fù)相關(guān)[9-10]。棕色脂肪產(chǎn)熱的具體機(jī)制是：棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)含大量的線(xiàn)粒體，而線(xiàn)粒體內(nèi)含有一種獨(dú)特的產(chǎn)熱蛋白，UCP-1[11]，通過(guò)消耗體內(nèi)脂質(zhì)和葡萄糖等能源物質(zhì)，使機(jī)體產(chǎn)生ATP的途徑解偶聯(lián)，直接產(chǎn)生熱量。寒冷等刺激可安全有效地激活棕色脂肪，棕色脂肪激活后灌注和代謝增加，UCP-1表達(dá)增加[12]，活化的棕色脂肪優(yōu)先氧化脂質(zhì)作為燃料，也可用葡萄糖作為底物[13-14]，其產(chǎn)熱增加、促進(jìn)脂肪和糖代謝。另有研究表明，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，移植的外源性棕色脂肪也可刺激內(nèi)源性棕色脂肪調(diào)節(jié)代謝的功能增強(qiáng)，棕色脂肪細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)顯著增加使動(dòng)物糖耐量提高，能量消耗顯著增加[15]。因此，增加內(nèi)源性能量代謝新的途徑-激活棕色脂肪，已成為肥胖及糖尿病等影響人類(lèi)健康的代謝性疾病的潛在治療靶點(diǎn)。

有效檢測(cè)不同代謝狀態(tài)的BAT在肥胖癥的治療中起重要作用。18F-FDG PET-CT早期應(yīng)用于臨床檢測(cè)BAT，但因其存在諸多缺點(diǎn)且只能檢測(cè)代謝活躍的棕色脂肪[16]，現(xiàn)已不作為首選方式，其他還有間接氣體交換測(cè)溫法、紅外線(xiàn)測(cè)溫法、交感神經(jīng)張力測(cè)定法、棕色脂肪稱(chēng)重，但這些方法都局限于特定的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，或者測(cè)量單一、準(zhǔn)確性差，UCP-1水平監(jiān)測(cè)雖是最客觀的量化檢測(cè)方法，但需要有創(chuàng)的基因?qū)W技術(shù)，均無(wú)法在臨床上進(jìn)行活體評(píng)估或動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。由于棕色脂肪和白色脂肪的飽和脂肪酸與水含量不同[17]，且棕色脂肪毛細(xì)血管密集，具有豐富的氧氣、血液供應(yīng)和富含鐵的線(xiàn)粒體，這些生理特性使得可以利用MR成像方法來(lái)區(qū)分棕色脂肪和白色脂肪、定位棕色脂肪及估算棕色脂肪含量與檢測(cè)棕色脂肪活性。

2 磁共振成像檢測(cè)棕色脂肪的研究現(xiàn)狀

2.1 基于弛豫時(shí)間的磁共振成像

T1WI和T2WI最早用于檢測(cè)棕色脂肪是利用棕色脂肪與白色脂肪的T1和T2弛豫時(shí)間差異進(jìn)行檢測(cè)，因?yàn)樽厣九c白色脂肪相比細(xì)胞內(nèi)外水含量更高，且含鐵量和線(xiàn)粒體密度和血管密度都要高于白色脂肪，因此棕色脂肪T2WI和T2*的弛豫值更低，信號(hào)較白色脂肪低，在肩胛區(qū)三角形白色脂肪深部定位可見(jiàn)形似“翅膀”的棕色脂肪。在Grimpo等[18]的實(shí)驗(yàn)中，能夠通過(guò)T1WI和T2WI圖像觀察小鼠的棕色脂肪激活狀態(tài)與寒冷或腎上腺素刺激后的體積與信號(hào)，常溫情況下，在T1加權(quán)圖像上，棕色脂肪表現(xiàn)為不均勻的信號(hào)，中心區(qū)域?yàn)榈托盘?hào)而周?chē)鸀橄鄬?duì)高的信號(hào)，表明中心含有更多的線(xiàn)粒體和細(xì)胞質(zhì)，有更大的代謝潛力，而外周的脂質(zhì)含量更多；使用腎上腺素或寒冷刺激后，低信號(hào)范圍明顯擴(kuò)大，而5℃時(shí)整個(gè)肩胛區(qū)脂肪組織轉(zhuǎn)變?yōu)榈托盘?hào)，棕色脂肪已完全活化，脂質(zhì)成分降低，血供增加。Khanna等[19]在T2加權(quán)圖像上觀察代謝狀態(tài)活躍的棕色脂肪，活化的棕色脂肪因?yàn)檠鯗p少而信號(hào)下降20%左右。盡管該方法簡(jiǎn)單快速且近年的研究進(jìn)一步優(yōu)化，但是棕色脂肪的T1和T2成像仍無(wú)法辨別其組成和細(xì)微結(jié)構(gòu)，且棕色脂肪和白色脂肪的T1WI和T2WI信號(hào)存在較多重疊，有時(shí)難以區(qū)分二者。

2.2 基于化學(xué)位移的磁共振成像

棕色脂肪相對(duì)白色脂肪，不飽和甘油三酯比例低、水含量較高[20-21]，因此，可利用化學(xué)位移現(xiàn)象，用氫質(zhì)子磁共振波譜成像或者基于Dixon的脂肪定量技術(shù)，計(jì)算組織水和脂肪的相對(duì)比例，得到脂肪分?jǐn)?shù)(fat fraction，F(xiàn)F)或者脂肪信號(hào)分?jǐn)?shù)(fat signal fraction，F(xiàn)SF)，從而識(shí)別棕色脂肪和估算其體積。氫質(zhì)子磁共振波譜成像由于易受磁場(chǎng)不均勻性的影響、單體素定位差且后處理過(guò)程復(fù)雜，應(yīng)用較少，但由于WAT比BAT有更高的雙鍵數(shù)及亞甲基間雙鍵數(shù)，因此其可檢測(cè)棕色脂肪的不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸比例。研究證實(shí)基于Dixon的磁共振成像測(cè)量FF可檢測(cè)未激活狀態(tài)及激活狀態(tài)的棕色脂肪，棕色脂肪激活后代謝增加，脂質(zhì)消耗增加以及血流灌注增加[22]，導(dǎo)致水含量增加，F(xiàn)F下降。Smith等[23]在不同環(huán)境下使用水脂分離MRI測(cè)量FF，發(fā)現(xiàn)小鼠肩胛區(qū)BATFF與溫度呈正相關(guān)。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物，大多數(shù)研究表明棕色脂肪的FF (20%～50%)明顯低于白色脂肪(70%～90%)，個(gè)別研究提示棕色脂肪的FF可高達(dá)80%[16]。Hu等[24]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，小鼠棕色脂肪的FF也會(huì)增長(zhǎng)(從50%漲至60%)。在Holstila等[25]的研究中，在正常溫度條件下，將傳統(tǒng)的雙回波(正反相位)序列與飽和反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(spectral presaturation inversion recovery，SPIR)結(jié)合，創(chuàng)造出命名為DUAL-SPIR的序列，用于檢測(cè)棕色脂肪的代謝狀態(tài)與體積，結(jié)果與18F-FDG PET-CT和棕色脂肪解剖標(biāo)本做比較，認(rèn)為18F-FDG PET/CT圖像測(cè)量的棕色脂肪范圍要小于實(shí)際標(biāo)本的大小與DUAL-SPIR測(cè)得的棕色脂肪大小，而傳統(tǒng)正反相位成像得出的棕色脂肪體積要稍大于標(biāo)本的體積，僅DUAL-SPIR上測(cè)得的棕色脂肪量與實(shí)際最相符。另外，F(xiàn)F與18F-FDG PET-CT的攝取增加具有一致性，許多棕色脂肪成像的研究都將基于化學(xué)位移的成像技術(shù)與18F-FDG PET-CT結(jié)合起來(lái)，觀察在寒冷或腎上腺素注射刺激后，棕色脂肪的體積或信號(hào)變化。

水脂分離技術(shù)本質(zhì)是兩點(diǎn)Dixon技術(shù)，采用梯度雙回波化學(xué)位移成像，可以同時(shí)生成水圖和脂肪圖，這些圖像用于構(gòu)建FF圖，得到脂肪分?jǐn)?shù)FF=FF(fat)/FF(water)+FF(fat)。Franz等[26]利用PET、MRI與兩點(diǎn)Dixon水脂分離方法來(lái)區(qū)分棕色脂肪和白色脂肪，研究證實(shí)在所有小兒受試者中，鎖骨上BAT的SFF顯著低于臀部WAT，且老年組的鎖骨上SFF明顯高于小兒組。由于棕色脂肪自身的動(dòng)態(tài)[27]變化特性(FF可由于產(chǎn)熱或代謝在相對(duì)短時(shí)間內(nèi)發(fā)生變化)，且棕色脂肪和白色脂肪可混合存在，F(xiàn)F往往體現(xiàn)的是棕色脂肪與白色脂肪混合的脂肪區(qū)域的總體脂肪分?jǐn)?shù)，BAT的測(cè)量存在部分容積效應(yīng)，因此Romu等[28]使用相對(duì)脂肪含量(RFC)來(lái)量化棕色脂肪體積及脂肪分?jǐn)?shù)，RFC是通過(guò)去除WAT體素(定義為脂肪分?jǐn)?shù)高于0.90的體素)估計(jì)的信號(hào)偏差來(lái)計(jì)算的，從而校準(zhǔn)圖像，使用WAT作為內(nèi)部信號(hào)參考。另外該技術(shù)B0磁場(chǎng)不均勻會(huì)產(chǎn)生相位誤差，影響定量測(cè)量的準(zhǔn)確性。

迭代最小二乘法非對(duì)稱(chēng)水脂分離技術(shù)(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetric and leastsquares estimation，IDEAL)除可以生成FF圖以外還可以生成T2*圖。相對(duì)于脂肪細(xì)胞本身的大小來(lái)說(shuō)，MRI所用體素大(在白色脂肪棕色化的過(guò)程中，棕色脂肪相對(duì)體積過(guò)小而難以識(shí)別)，所以不能把棕色脂肪的FF作為絕對(duì)或者單一明確識(shí)別棕色脂肪的指標(biāo)。又因?yàn)橹静皇亲厣惊?dú)有的信號(hào)特征，且棕色脂肪含鐵量與線(xiàn)粒體密度高，在T2*上多表現(xiàn)為低信號(hào)，但FF圖像的分辨率高于T2*圖像和PET-CT的分辨率，所以多將T2*與FF結(jié)合起來(lái)共同鑒別棕色脂肪與白色脂肪[29-30]。Hu等[31]利用IDEAL技術(shù)進(jìn)行小鼠BAT離體掃描發(fā)現(xiàn)與瘦小鼠組相比，肥胖組小鼠BAT的T2*更長(zhǎng)，質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction，PDFF)更大。然而該技術(shù)的缺點(diǎn)是不能從根本上消除T2*效應(yīng)[32]，且空間分辨率有限，隨著分辨率的提高，回波次數(shù)增加，每個(gè)回波的采集時(shí)間也隨之延長(zhǎng)，而在應(yīng)用于人體掃描時(shí)高分辨率和短時(shí)間掃描對(duì)于減少部分容積效應(yīng)和運(yùn)動(dòng)偽影非常重要。

目前，隨著Dixon技術(shù)的發(fā)展，改良Dixon脂肪定量技術(shù)如最小二乘法估計(jì)和不對(duì)稱(chēng)回波迭代分解水和脂肪成像(IDEAL-IQ)或(mDixon-Quant)最常應(yīng)用于脂肪的識(shí)別與檢測(cè)，也是目前最為便捷、準(zhǔn)確的磁共振脂肪定量技術(shù)[33-34]。最常用的是6回波mDixon技術(shù)，一次可采集6個(gè)回波，縮短了掃描時(shí)間從而保證了圖像的信噪比(signal-to-noise ratio，SNR)。Lundstr?m等[35]在研究超重-肥胖表型的青少年中得出FF和T2*與肥胖呈正相關(guān)。Deng等[36]通過(guò)研究正常、超重及肥胖青年男性在激活與未激活狀態(tài)下棕色脂肪的特征，發(fā)現(xiàn)FF和R2*是非肥胖人群和肥胖人群鑒別的良好預(yù)測(cè)因子。Gashi等[37]等在健康成人冷暴露時(shí)使用6回波Dixon技術(shù)進(jìn)行動(dòng)態(tài)MRI掃描，可以直接觀察FF和R2*(R2*=1/T2*)的變化。而最近有學(xué)者[38]在人體內(nèi)利用20回波多回波梯度采集與6回波進(jìn)行比較，證實(shí)其可以對(duì)脂肪組織進(jìn)行PDFF和T2*的多參數(shù)分析，進(jìn)行T2*校正并可提高其準(zhǔn)確。該技術(shù)可以同時(shí)獲得R2*圖，無(wú)需復(fù)雜的后處理及校正步驟。

2.3 血流灌注成像

棕色脂肪存在豐富的血流灌注，通過(guò)磁共振相關(guān)反映血流灌注的技術(shù)也可以間接檢測(cè)棕色脂肪。有學(xué)者[39]使用對(duì)比增強(qiáng)MRI利用超順磁性氧化鐵納米晶體(SPIOs)，可以通過(guò)實(shí)時(shí)MRI測(cè)量BAT活性，比較增強(qiáng)前、后信號(hào)強(qiáng)度變化，篩選出高血流灌注的脂肪組織，間接估測(cè)其體積。對(duì)比增強(qiáng)MRI通過(guò)觀察對(duì)比劑隨時(shí)間擴(kuò)散至周?chē)M織的情況，主要用于反映組織內(nèi)微血管的滲透特性，但使用對(duì)比劑有一定的副作用，不利于短期內(nèi)重復(fù)檢查。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)成像(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM)是DWI的擴(kuò)展，已用于多種病變的解剖定位和腫瘤學(xué)領(lǐng)域[40]，可測(cè)量組織微血管中循環(huán)血液(毛細(xì)血管灌注)和微觀水流動(dòng)(擴(kuò)散)特性。灌注系數(shù)(D*)反映毛細(xì)血管血流的水流動(dòng)性，灌注分?jǐn)?shù)描述毛細(xì)血管在單位組織體積內(nèi)占據(jù)的空間量。Deng等[41]用IVIMDWI評(píng)估正常體重和肥胖兒童BAT血流灌注，發(fā)現(xiàn)青春期前肥胖兒童BAT灌注下降即代表灌注的假擴(kuò)散系數(shù)(D*)值降低，青春期兒童亞組之間統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著性差異。雖然IVIM無(wú)需使用對(duì)比劑，可重復(fù)監(jiān)測(cè)BAT的血流灌注，但I(xiàn)VIM相關(guān)參數(shù)受計(jì)算模型的影響，b值大小和數(shù)量的選取尚無(wú)統(tǒng)一參考值，準(zhǔn)確性較低。

也有學(xué)者利用血氧水平依賴(lài)功能磁共振成像(bloodoxygen-level-dependent，BOLD-fMRI)檢測(cè)棕色脂肪的活性[19]，發(fā)現(xiàn)大鼠激活的棕色脂肪BOLD信號(hào)明顯增強(qiáng)，且與18F-FDG PET-CT的攝取增加具有一致性[29]。BOLD-fMRI基于氧耗和血流量增加的原理，能敏感地檢測(cè)到氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白相對(duì)含量的變化和氧的消耗，這有利于動(dòng)態(tài)觀察棕色脂肪激活后的變化，而B(niǎo)OLD-fMRI僅限于檢測(cè)激活后的棕色脂肪。此外，研究表明，在棕色脂肪活躍、血流增加時(shí)，耗氧量的增加是血流增加的10倍，導(dǎo)致棕色脂肪內(nèi)氧含量明顯降低，T2*信號(hào)下降[19]；且在用胰島素激活棕色脂肪的實(shí)驗(yàn)中[42]，棕色脂肪的灌注增加并不明顯，而耗氧量增加，所以通過(guò)灌注成像來(lái)進(jìn)行棕色脂肪檢測(cè)只是間接的方法。

2.4 其他磁共振成像方法

超極化磁共振成像使用體外核自旋極化，可以極大提高信噪比，基于氙氣的超極化MRI也被用于研究嚙齒類(lèi)動(dòng)物的BAT[43]，吸入的超極化氙氣被輸送到肺等器官，溶解的氣體按組織灌注率的比例在不同的組織中積累，高度血管化的BAT在激活時(shí)對(duì)氙的吸收增加了15倍以上；后來(lái)又有學(xué)者[44-45]使用超極化(1-13C)丙酮酸及超極化氙(129Xe) MRI對(duì)小鼠進(jìn)行活性棕色脂肪組織的評(píng)估，由于此種方法對(duì)磁共振設(shè)備要求高，因此未能受到廣泛應(yīng)用。Z譜成像(ZSI)由于不受B0場(chǎng)非均勻性和脂肪-水交換的影響，常用來(lái)區(qū)分BAT和WAT，但目前該技術(shù)應(yīng)用于檢測(cè)BAT僅見(jiàn)兩篇[46-47]；紅外熱成像(infrared thermography，IRT)檢測(cè)棕色脂肪的溫度可以反映其產(chǎn)熱功能，目前主要是用紅外成像儀測(cè)量，但由于其只能檢測(cè)淺表組織及探頭對(duì)應(yīng)區(qū)域中的棕色脂肪，受局部組織血流量的變化影響，對(duì)體內(nèi)深層區(qū)域的溫度變化不敏感，測(cè)量結(jié)果的不準(zhǔn)確等局限性，不能真正反映棕色脂肪的溫度及功能。最近有學(xué)者[48-49]同時(shí)應(yīng)用PET、MR及IRT實(shí)現(xiàn)解剖與功能的融合，能夠比較全面地檢測(cè)棕色脂肪，但其研究尚處于初步階段。

3 小結(jié)及展望

綜上所述，BAT對(duì)于診治肥胖、糖尿病代謝性疾病具有潛在價(jià)值，準(zhǔn)確檢測(cè)其作用及機(jī)制對(duì)此類(lèi)疾病的臨床診療具有重要意義。隨著MR技術(shù)的不斷深入研究，其可進(jìn)一步反映BAT的形態(tài)學(xué)與結(jié)構(gòu)組成特點(diǎn)，從而揭示其作用機(jī)理。當(dāng)然，不同的MRI技術(shù)及參數(shù)各有優(yōu)勢(shì)與局限性，在活體檢測(cè)棕色脂肪時(shí)聯(lián)合應(yīng)用多個(gè)MRI參數(shù)，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)新的MRI定量檢測(cè)BAT技術(shù)及監(jiān)測(cè)指標(biāo)或許是新的研究趨勢(shì)。

利益沖突：無(wú)