薛志穎，薛娜，尹曉鳳，劉芳，張同

作者單位：

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院放射科，哈爾濱 150001

骨質疏松癥是一種以骨量減低、骨組織微結構損壞，導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(世界衛(wèi)生組織 World Health Organization WHO，1940)[1]。骨脆性受骨強度影響，它包含了骨密度(bone marrow density)和骨質量(bone quality)兩大要素。臨床上對于骨質疏松癥的診斷主要根據(jù)BMD (bone mineral density，BMD)，常用方法如雙能X線骨密度儀(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)、定量計算機斷層(quantitative computed tomography，QCT)，但僅依靠BMD判斷骨質疏松程度是不全面的，它只反映了60%的骨強度[2]；其他因素如骨微結構和骨微環(huán)境在骨骼完整性中同樣起著重要作用[3]。許多骨質疏松狀態(tài)，包括衰老、藥物使用、營養(yǎng)過剩和營養(yǎng)不足都與骨髓脂肪增多有關。目前已有越來越多的研究利用磁共振定量分析骨髓脂肪含量(bone marrow fat，BMF)并研究骨髓脂肪性質，使骨質疏松的診斷更加精準和全面[4]。隨著非侵入性成像技術對骨髓脂肪定量分析的研究受到人們的關注，大規(guī)模的臨床研究將成為可能，并有助于以骨髓脂肪作為新的治療靶點來開發(fā)新的骨質疏松癥治療策略。筆者對骨質疏松癥中傳統(tǒng)影像學評價技術和骨髓脂肪定量技術進行綜述，分別介紹原理，應用價值，優(yōu)勢與不足。

1 傳統(tǒng)影像學評價骨質疏松癥

1.1 雙能X線骨密度儀

由于簡單易行、掃描時間短、輻射劑量低等原因，DXA成為臨床上測量BMD及診斷骨質疏松癥和評估骨折風險最廣泛的方法。但DXA存在一些缺陷，首先，DXA是一種二維投照來測量三維物體的技術，通過比較兩束相同方向、不同能量的X射線的衰減來計算BMD，所測出的BMD實際上是一個平面內骨(包括骨皮質及骨松質)以及骨外組織重疊的BMD，無法將骨皮質和骨松質單獨區(qū)分，覆蓋在骨外的結構如血管鈣化、胰腺鈣化可能會增加BMD，骨的大小、形態(tài)及患者體位都會影響B(tài)MD[5]。其次，骨的退行性變、骨贅形會導致測量出的BMD增高，使得患者的骨折風險被低估[6]。此外，DXA僅能測量BMD，無法測量骨質量，只占骨強度變化的60%[7]。以上因素均會影響DXA診斷骨質疏松癥的準確性。

1.2 定量計算機斷層掃描

QCT是一種三維容積測量方法，在斷層圖像上可以將骨皮質與骨松質區(qū)別開來分析，不受骨骼大小形態(tài)的影響，更加精準地測量骨的BMD，其數(shù)據(jù)的分析比較復雜，需要專門的軟件[4]。除了評估BMD以外，基于QCT的有限元分析(finite element analysis，F(xiàn)EA)還可以評估骨質量，通過數(shù)學近似模型對真實的物理系統(tǒng)的幾何和載荷情況模擬骨骼生物力學行為并計算出因外部載荷而引起的骨內部應力和應變的復雜問題。但目前FEA的分析軟件仍處于試驗階段，準確性還需要更多的研究進一步證實。由于QCT的檢查成本及輻射劑量遠高于DXA，因此QCT不適合作為骨質疏松癥篩查及長期隨訪的首選方法，但QCT在骨強度評估及骨折的預測方面的準確性及敏感性方面要明顯優(yōu)于DXA[8]。

1.3 雙能QCT

雙能QCT是唯一的一次檢查既能測量BMD又能測量骨髓脂肪含量的檢查，隨著技術的進步雙能QCT的輻射劑量不斷減少，能達到與單能QCT無明顯差別的水平。單能QCT測量BMD準確性要低于雙能QCT，Bredella等[9]研究發(fā)現(xiàn)有骨髓脂肪組織的區(qū)域單能QCT測量出的BMD比實際值低了27%，可能導致骨質疏松癥的過度診斷，因此雙能QCT在未來有可能取代單能QCT。

2 骨髓脂肪含量影像學評價

骨髓脂肪被證明與骨骼健康及骨強度有很強的聯(lián)系[10]。成骨細胞和脂肪細胞都是由間充質細胞(bone mesenchymal stem cell，BMC)分化而來，正常情況下受骨髓微環(huán)境精細調控，兩者分化相互平衡[11]。骨髓脂肪分泌不同的細胞因子影響著BMC的成骨分化，當BMC無法向成骨細胞分化時則轉向分化為脂肪細胞，從而導致骨髓脂肪增加而成骨減少，最終導致骨強度減低。骨髓脂肪不再被認為是一種被動的脂肪儲存，而是一種具有顯著旁分泌和內分泌活性的組織，可引起脂肪毒性和脂肪吸收，對骨的強度造成破壞。因此，骨髓脂肪定量是骨生物學中的一個關鍵因素，也是骨組織早期變化的生物標志物，用來預測骨骼脆弱性的診斷工具。

此外根據(jù)氫鍵的存在和類型，還可以研究骨髓脂肪的組成。骨髓脂肪由不同比例的飽和脂肪與不飽和脂肪組成，對骨骼健康起到重要作用。一些新的研究發(fā)現(xiàn)骨髓脂肪體積和脂肪酸組成方面的變化可能促使骨和造血系統(tǒng)的退化，研究它可為預測骨質疏松癥的發(fā)展開辟新的視野。

2.1 常規(guī)MR序列

常規(guī)MR序列成像技術要求并不高，通常將骨髓脂肪組織的識別閾值設定為與皮下脂肪的灰度值相同，根據(jù)公式可以計算出感興趣區(qū)(region of interest，ROI)內的骨髓脂肪容積。部分容積效應以及閾值的選取是導致測量誤差的主要因素，尤其是含有紅骨髓的區(qū)域。MR雖不能測量BMD但沒有電離輻射可以多次重復檢查，用于定期隨訪。

2.2 MRS

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)根據(jù)在不同化學環(huán)境下氫質子進動頻率不同，形成不同的波譜峰，這一現(xiàn)象被稱為化學位移，MRS譜線特定頻率的譜峰代表特定物質，峰高或峰下面積則代表了該物質的含量。目前臨床上應用最成熟的是單體素1H-MRS，被認為是非侵入性骨髓脂肪定量的“金標準”。利用1H-MRS將體素內的信號分為脂質和水質兩大峰值，使用軟件確定脂質和水質峰值曲線下的面積，計算骨髓脂肪中脂質與水的比值和骨髓脂肪含量。使用1H-MRS測得的骨髓脂肪含量已被證明與組織活檢的骨髓脂肪含量密切相關[12]。MRS的缺陷有掃描技術要求嚴格，勻場及掃描時間長等，且單體素MRS的采集區(qū)域太小，難以評估大范圍的不均勻骨髓區(qū)[9]。

一些臨床研究使用1H-MRS來確定骨髓脂肪含量受年齡和性別相關因素影響下的生理變化。在一項評估健康成年男性和女性的骨髓脂肪含量的研究中，男性和女性的骨髓脂肪含量有不同的變化，男性在第四個10年中減少，而女性則增加[13]。病理上，在神經性厭食癥、絕經期和肥胖等骨質疏松狀態(tài)中使用1H-MRS亦可測得較高的骨髓脂肪含量。還可以評估肥胖和干預后的骨髓脂肪含量，研究骨髓脂肪作為內分泌器官對胰島素抵抗、血脂和骨骼健康的影響[14]。在患有肥胖的男性和女性中，細胞內脂質和血清脂質均與骨髓脂肪含量呈正相關[15]。在性激素水平低下的情況下亦可用1H-MRS觀察到骨髓脂肪含量的變化[16-17]。Schwartz等[18]研究發(fā)現(xiàn)MRS測出的骨髓脂肪含量越高，椎體骨折發(fā)生率越高，與BMD的高低無關，并且發(fā)現(xiàn)骨髓脂肪含量與BMD的關系在骨皮質、骨松質及性別上存在差異。

在評估骨髓脂肪組成方面，1H-MRS可以區(qū)分骨髓脂肪中不同碳-碳鍵的相對比例，這些化學鍵可以估計飽和脂質和不飽和脂質的比例。1.3 ppm的亞甲基質子是飽和鍵的標志，而5.3 ppm的烯烴質子是不飽和鍵的標志。不飽和脂肪(5.3 ppm)的峰值與所有脂質峰值的比值為不飽和指數(shù)(unsaturation index，UI)。UI在不同骨骼部位的數(shù)值也不同，在遠端部位UI更高。據(jù)報道，在年輕人中UI隨著年齡的增長而增加，但年輕女性(平均年齡28歲)和年長女性(平均年齡70歲)的比較發(fā)現(xiàn)，年齡越大，椎體骨髓脂肪的UI水平越低[19]。同樣，在一項測量股骨頭骨髓脂肪的研究中，絕經后婦女的UI低于絕經前婦女[20]。盡管這些研究需要進一步的證實，但至少對于女性來說，隨著骨骼的成熟，UI會增加，隨后隨著年齡的增長，UI會減少。有學者研究發(fā)現(xiàn)，較低比例的不飽和脂肪與較低的骨密度有關，在一項包括厭食癥和健康年輕女性的研究中發(fā)現(xiàn)[21]，飽和脂肪可能對骨密度有負作用。上述關于脂質組成的初步發(fā)現(xiàn)表明，骨髓脂肪成分影響骨骼健康，相同含量的骨髓脂肪中，不飽和脂肪和飽和脂肪的比例不同，與骨密度和骨折的關系也不同。未來的研究應包括對于不飽和與飽和脂肪的成分單獨評估，以便明確區(qū)分對骨骼的影響[10]。

2.3 基于化學位移的磁共振水脂分離技術

磁共振定量骨髓技術主要以量化骨髓水脂肪組成、細胞結構和灌注在不同病理狀態(tài)下的變化為主，并幫助了解骨髓在系統(tǒng)性疾病(如骨質疏松癥、糖尿病骨折風險)病理生理中的作用。1984年，Dixon提出了水脂分離的MRI化學位移方法即Dixon方法，可以定量分析脂肪分數(shù)(fat fraction，F(xiàn)F)，用于臨床骨髓脂肪含量評估。經過改進后的mDixon (modified Dixon)序列改進了磁場不均勻等問題，并提高圖像分辨率和信噪比。與MRS相比，mDixon克服了流程復雜，分析慢的缺點，掃描視野小等問題，方法更簡單，且重復性高。

據(jù)報道，MRI測量椎體骨髓脂肪分數(shù)在不同場強和不同廠商MR設備中具有很高的準確性和可重復性，可以作為多中心研究的定量成像生物標志物[22]。Li等[23]證明基于化學位移的水脂肪成像與MRS具有良好的相關性和一致性，可以作為骨髓脂肪定量的潛在替代技術。水-脂肪成像可用于評估化療和放療后骨髓脂肪含量的變化[24]?，F(xiàn)在mDixon技術在不同的MRI系統(tǒng)上使用不同的名稱(mDixon，飛利浦；Dixon，西門子；IDEAL，GE；FatSep，日立)，不同廠家掃描技術各有不同[25]。

飛利浦MR掃描設備采用的mDixon-Quant技術一次屏氣采集6個回波，結合7峰值脂肪模型和T2*校正，可以一次掃描出七種圖像：同相位、反相位、水相圖、脂相圖、脂肪分數(shù)圖(脂肪定量圖)、T2*mapping、R2*mapping。利用自動生成的脂肪分數(shù)圖，可以直接測量特定區(qū)域的脂肪含量，T2*mapping提供更多的組織成分信息，從而可用于的診斷和治療評估。Schmeel等[26]證明mDixon quant定量評價骨髓脂肪分數(shù)對急性椎骨壓縮性骨折良惡性鑒別診斷具有較高的準確性。

IDEAL-(iron quantification，IQ)是由美國GE公司研發(fā)的掃描序列，是基于IDEAL技術的三點Dixon水脂分離成像技術，降低了T1偏倚效應，校正了干擾脂肪量化的混合因素，最終生成了精確的定量圖像脂肪比和R2*圖，可精確估算FF。Aoki等[27]使用IDEAL-IQ技術，納入31名女性，評價不同骨位FF的變化，結果證明IDEAL-IQ技術提供了可靠的骨髓脂肪定量分析，以及良好的重復性。

2.4 骨髓脂肪定量技術的應用研究

原發(fā)和繼發(fā)性骨質疏松的預測與診斷方面，Zhao等[28]探討mDixon定量法測定椎體FF對異常骨密度和骨質疏松癥的預測價值，證明mDixon Quant是一種快速、簡便、無創(chuàng)、非電離的椎體骨密度測定方法，對異常骨密度和骨質疏松癥具有較高的預測能力。

藥物療效的評價與監(jiān)測方面，治療骨質疏松的藥物分為骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、其他機制類藥物及傳統(tǒng)中藥。骨吸收抑制劑雙磷酸鹽是目前臨床上應用最為廣泛的抗骨質疏松癥藥物。唑來膦酸(ZOL)是雙磷酸鹽的一種，具有很高的治療依從性，從而在臨床實踐中降低骨折風險。Yang等[29]研究表明，對絕經后骨質疏松患者進行為期12個月的ZOL治療可以降低骨轉換標志物，增加BMD，降低椎體骨髓脂肪。并認為給予ZOL后骨量的增加可能是通過減少骨髓脂肪浸潤介導的。因此MRI的骨髓脂肪定量可以作為一種新的成像工具，用于無創(chuàng)、獨立于BMD的療效評估。

但也有人持相反意見，認為骨髓脂肪含量與BMD之間缺乏明確的負相關關系。Lee等[30]使用mDixon MRI對患者腰椎脂肪率進行比較發(fā)現(xiàn)與年齡有關的骨質疏松癥通常只會導致骨髓成分發(fā)生輕微變化，在61歲以上的志愿者中，椎體骨髓脂肪含量的平均值每10年僅增加6%左右，這可能是由于此項研究納入的患者年齡較大，平均年齡69歲，骨髓FF變化范圍相對較窄，而BMD變化范圍較寬，因此降低了FF與BMD的相關性。盡管如此，骨髓脂肪含量能否作為診斷骨質疏松的一個單獨標準還有待商榷。

3 總結與展望

骨質疏松癥初期通常沒有明顯的臨床表現(xiàn)，隨著病情進展出現(xiàn)骨痛，脊柱變形，甚至發(fā)生骨折等嚴重后果。由于傳統(tǒng)的BMD測量并不能全面反映骨強度，臨床上已經認識到骨髓脂肪定量分析對于骨質疏松癥患者的重要性，在利用磁共振技術對骨髓脂肪進行精確定量方面已經取得了重大的技術進步。磁共振技術是目前公認的脂肪定量分析的最佳方法，為治療方案的制訂、治療效果評估提供有價值的信息，準確指導臨床決策，具有良好的應用前景，值得進一步的發(fā)展和探索。

利益沖突：無。