李現龍，范永前

復旦大學附屬華東醫(yī)院骨科，上海市老年醫(yī)學研究所，上海200040

衰老相關的肌肉萎縮是人類最常見的肌肉萎縮類型，與運動緩慢及無力等肌肉功能的顯著損害有關。衰老過程中肌肉功能受損與肌肉的結構和功能的量變和質變有關。目前將以骨骼肌質量和力量進行性和廣泛性喪失為特征的綜合征定義為肌少癥，其可能引發(fā)諸如身體殘疾、生活質量差甚至死亡等不良后果。半個世紀以來，雖然許多實驗和臨床研究都描述了骨骼肌持續(xù)的失神經和不完全的神經再支配，但其中復雜的機制以及眾多的影響因素尚未被完全了解。目前，因為衰老而導致的微血管改變、氧化應激和蛋白質修飾等對運動神經元的運輸機制、結構、功能和存活的負面影響被認為是導致肌肉萎縮的重要病因；衰老相關的失神經/神經再支配過程對肌肉的數量變化有很大的影響，會導致整體肌肉的萎縮和肌肉功能的喪失。骨骼肌質變對肌蛋白功能及修復的影響，肌肉收縮時肌漿網和線粒體蛋白表達之間的失衡，以及衰老導致的機體對應激的抵抗力降低，很可能在衰老相關的肌肉功能受損中起到更重要的作用。因此，衰老對骨骼肌結構和功能的影響是一個極其復雜的生物過程，很難找到理想的干預措施。目前有一些干預措施可能對改善肌肉的功能、降低跌倒相關事故的風險、提高老年人的生活質量有幫助，但對老年人的總體壽命影響有限。

對家族和雙胞胎的研究已經證明，即使在排除環(huán)境因素影響的情況下，遺傳在運動表現和參與鍛煉方面也發(fā)揮著重要作用。來自HERITAGE 家庭研究的最新數據表明，在久坐的受試者中，運動訓練后最大攝氧量（VO2max）變化的遺傳力約為47% [1]。通過對雙胞胎和家族的研究評估，估計肌肉力量和質量的遺傳力從31%～78%不等，在肌群、收縮速度和肌肉長度之間有很大的差異[2]。目前在對衰弱相關基因多態(tài)性（SNP）的研究基礎上，進一步對肌少癥相關基因進行研究，其中包括：（1）參與炎癥通路的SNP，如IL15RA SNP [3]，IL-6 SNP [4-5] 等；（2）導致肌肉功能下降通路，如IGF-2 SNP [6-7]；（3）下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)，如GR 基因的ER22/23EK SNP [8]；（4）影響肌肉生長的相關基因，如ACTN3 SNP [9-11]，ACVR1B SNP[12]，MSTN SNP [13-14]；（5）血管緊張素轉換酶（ACE）SNP [15-16]。體育鍛煉被認為是延緩和治療肌少癥的重要的干預措施之一[17-18]。2018年發(fā)布的循證臨床實踐指南中強烈建議將運動作為肌少癥的主要治療措施[19]。但是，目前仍缺乏針對肌少癥人群所設計的最佳運動方案[17-18]。在回顧了關于運動類型、運動強度、運動頻率對預防和/或治療與增齡相關的疾病或諸如肌少癥等復雜的老年綜合癥的研究中，并沒有證據表明哪種運動對肌少癥的人更有效，但多因素綜合運動干預似乎是比較好的選擇[18,20]。將耐力、力量、協(xié)調性、平衡性和靈活性訓練相結合的綜合運動計劃可能會對身體的多種功能表現指標產生影響[21-22]。有氧運動和抗阻運動對老年人都有好處，其中抗阻運動對骨骼肌的影響更大，它通過增加肌肉的質量和力量對肌少癥的發(fā)生起預防作用，甚至能夠改善老年人的日常生活能力。

從生理和生化的角度來看，耐力和力量表現代表著截然不同的兩種運動模式，進行耐力或力量項目所需的代謝表型也是截然相反的：優(yōu)秀的耐力表現需要長時間持續(xù)的肌肉收縮，為了實現這一目標，運動員擁有較高的VO2max乳酸閾值和其他常見的耐力表型，這些表型是通過增加線粒體呼吸鏈的某些組成部分來實現的[23]；而力量表現需要高速而有力的肌肉收縮，這依賴于無氧途徑，并利用肌肉中儲存的磷酸肌酸、ATP 和葡萄糖[24]。

與耐力表現、心肺功能或運動耐量的基因組學相關的實驗干預研究較少。研究通常用VO2max 作為心肺健康的有效指標，間接反映個體的耐力表現。Timmons 等[25] 進行了相關的研究，發(fā)現骨骼肌基因表達譜產生29-mRNA 信號，與VO2max 的增加強烈相關。與VO2max 可訓練性研究最多的相關候選基因是ACE、ApoE 和ACTN3，但研究結論之間差異較大[26]。在眾多與運動能力和運動相關的基因中，PPAR 及其轉錄激活因子的基因多態(tài)性與運動表現、肌肉形態(tài)、攝氧量、功率輸出和耐力成績有關[27]。PPARGC1A rs8192678 Ser/Ser 攜帶者對有氧訓練無反應（VO2max 無變化、肌纖維增長緩慢、低密度脂蛋白降低）；PPARD rs2267668 G攜帶者對有氧訓練為陰性反應（VO2max下降）；PPARG rs1801282 Pro/Pro 攜帶者對有氧訓練后葡萄糖耐量變化和胰島素反應為陰性；對有氧訓練反應最好的是PPARGC1A rs8192678 Gly/Gly、rs1053049 TT、PPARD rs2267668 AA 和PPARG rs1801282 Ala 攜帶者[19]。

骨骼肌快速產生力量的能力也受到基因的影響，如果沒有適當的遺傳構成，個體獲得較大力量的可能性就會降低。目前關于力量的遺傳學研究較耐力更少。到目前為止，除了ACTN3 R577X 和ACE I/D 多態(tài)性之外，大多數研究都存在樣本量不足的問題。在與爆發(fā)力相關的多態(tài)性研究中， -Actinin-3 R577X 多態(tài)性在多國的病例對照研究中均顯示出最一致的結果[11,28-34]。隨后對短跑/力量隊列的分析還發(fā)現，與其他田徑項目如跳高、撐桿跳、十項全能和投擲運動員相比，ACTN3 RR 基因型與短跑運動員有更強的相關性[29,35]。ACTN3 是唯一1 個在多個精英力量運動員隊列中顯示基因型和成績關聯的基因，這種關聯得到了來自ACTN3 基因敲除小鼠模型的數據支持。

調查對力量和耐力運動的反應的橫斷面研究比較有限。Clarkson 等[36]研究發(fā)現，-Actinin-3 缺陷的女性（ACTN3 XX） 對力量訓練的反應明顯更大。而Delmonico 等[37] 發(fā)現ACTN3 XX 個體在肌肉厚度上的增加較低。人們正在研究ACTN3 基因型對老年人阻力訓練反應的影響，以此來識別高危群體，并制定個性化的策略，通過運動來預防和治療肌少癥。這可能是因為我們現在知道缺乏-Actinin-3 會影響骨骼肌對運動的適應性，所以在這些人群中，對耐力運動反應的改善提供了一種針對肌少癥的保護作用。

多年來，許多研究已經調查了導致肌少癥的不同機制，特別是在肌量減少的方面。在許多假說中，涉及蛋白質合成、折疊、運輸和降解的一系列過程的蛋白質穩(wěn)態(tài)，被認為是導致年齡相關性肌量喪失的主要機制。在這一點上，當蛋白質合成減少和/或蛋白質降解增加達到打破蛋白質平衡穩(wěn)態(tài)的程度時，就會發(fā)生肌肉萎縮。由于骨骼肌主要由結構蛋白和收縮蛋白組成，蛋白質完整性和質量的變化會影響肌肉的生理、質量和功能。控制蛋白質合成和降解的信號在骨骼肌上顯示出廣泛的生理效應，進一步了解多種生理過程（如衰老和失神經） 和干預措施（如運動） 如何破壞或改善蛋白質的動態(tài)平衡一直是人們非常感興趣的研究課題。但基因表達的變化并不總是反映蛋白質水平或活性的變化。對年輕人（20～25 歲） 和老年人（70～76 歲） 之間蛋白質表達變化的鑒定揭示了收縮酶和代謝酶、肌球蛋白重鏈和調節(jié)性肌球蛋白輕鏈亞型的表達隨年齡的變化[38]。目前已確定了部分與年齡相關的蛋白質，這些蛋白質與興奮收縮-松弛周期、肌肉代謝、離子處理和細胞對壓力的反應有關[39]。也有研究發(fā)現在衰老過程中差異表達的蛋白質中，部分參與能量代謝的蛋白質和收縮蛋白質與肌肉衰老有關[40]。mTOR/AKT 通路目前被認為是調節(jié)蛋白質動態(tài)平衡的關鍵途徑，該途徑以及其他相關的分子途徑一直是肌少癥研究的重點，它可能通過影響肌肉中蛋白質的合成和降解來調節(jié)神經元與肌纖維的連通性，這對于理解衰老導致的蛋白質穩(wěn)態(tài)失調的生理影響至關重要。因此，識別出這些衰老過程中差異表達的蛋白質可能會對骨骼肌衰老引起的結構和功能變化的起源有一個新的認識。此外，在50 歲后識別肌肉衰老的生物標志物可能有助于了解老年人肌少癥的進展，同時對治療干預的新靶點的發(fā)現有幫助。

膳食蛋白質攝取和循環(huán)氨基酸不僅在在肌肉重塑和肌肉營養(yǎng)中起關鍵作用，也調節(jié)一些包括炎癥、胰島素敏感性和氧化還原穩(wěn)態(tài)在內的生物學過程，這些過程可能與年齡相關的肌肉萎縮和功能障礙有關[41-42]。因此，蛋白質-氨基酸代謝紊亂也可能是肌少癥發(fā)生的潛在機制。對骨骼肌群特異性代謝功能障礙和衰老骨骼肌的適應性進行識別，對我們了解肌肉組織如何適應衰老引發(fā)的諸如肌少癥的復雜綜合征有所幫助。對肌量低者和肌量高者的血漿代謝物濃度的比較中發(fā)現，肌量低者的亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸、5-羥色胺和蛋氨酸的含量顯著較高，而肌量高的參與者的腐胺和磷脂酰膽堿的水平則明顯較低[43]。一項利用15月齡和32月齡雄性大鼠腓腸肌和比目魚肌的代謝組譜以及血漿和尿液進行的研究發(fā)現，老年大鼠骨骼肌組特異性的糖脂代謝改變與線粒體功能的下降相伴隨發(fā)生[44]。因此推測，肌肉線粒體功能降低可能會導致肌肉質量下降以及肥胖等代謝性疾病，有研究就通過代謝組學的方法發(fā)現經線粒體激活物質（5-氨基乙酰丙酸，ALA）處理的肌少癥模型小鼠表現出肌量的增加以及肌肉線粒體的活化，并改善了肌肉強度、耐力表現和葡萄糖耐量[45]。因此通過代謝組學的研究結果，有望為今后確定與衰老相關的肌量下降的代謝途徑及肌少癥治療的相關研究開辟一條新的道路。

綜上所述，基因組學、蛋白質組學和代謝組學的新發(fā)現使得研究肌肉分子特征和對環(huán)境刺激的反應模式成為可能，加速我們對肌少癥復雜病因及其發(fā)生與進展的理解。然而，仍需更多的綜合數據來闡明引起肌肉表型改變的調節(jié)機制。肌少癥的多組學研究使我們對其預防治療充滿希望，有助于我們建立肌少癥早期預警體系并對此進行精確化干預和治療。