鄭 赫 張東方

（1.中國醫(yī)科大學(xué)沈北校區(qū)，遼寧錦州 110122；2.中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，遼寧沈陽 110122）

1 阿爾茲海默癥的病理改變

阿爾茲海默癥（AD），臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知障礙，是一種最常見的神經(jīng)退行性疾病。目前還沒有有效的預(yù)防措施[1]。AD 主要的神經(jīng)病理學(xué)特征是由毒性淀粉樣β（Aβ）聚集體組成的細(xì)胞外老年斑（SP）沉積，以及源自微管相關(guān)蛋白Tau 蛋白過度磷酸化的細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)（NFT）形成[2]?，F(xiàn)如今，越來越多的證據(jù)表明，AD 與多模態(tài)病理有關(guān)，多模態(tài)病理是由細(xì)胞信號(hào)通路同時(shí)發(fā)生的多種基本變化引起的，包括內(nèi)小體/溶酶體通路的損害[3]、鈣穩(wěn)態(tài)的破壞[4]、突觸可塑性的喪失[5]和海馬神經(jīng)營養(yǎng)因子的下調(diào)[6]等。

2 PPARα 的定義

過氧化物酶體增殖物激活的受體（PPARs）是一組三種轉(zhuǎn)錄因 子（PPARα、PPARβ/δ 和 PPARγ），由 N 端的DNA 結(jié)合域（DBD）和C 端的配體結(jié)合域（LBD）組成。然而，PPAR 的三種類型的同種型在組織分布和生理作用上各不相同[7]。PPARα 調(diào)控線粒體代謝，包括脂肪酸β氧化途徑、能量過程、糖代謝、氧化還原狀態(tài)和谷氨酸能、膽堿能/多巴胺能神經(jīng)傳遞。此外，PPARα 還參與淀粉樣β 前體蛋白（APP）在大腦中的代謝，并直接或間接地通過Aβ 參與Tau 蛋白的磷酸化。PPARβ/δ 調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞分化、脂質(zhì)代謝和髓鞘化過程。PPARγ 及其輔助激活劑PGC-1α 在神經(jīng)變性和神經(jīng)侵襲中的細(xì)胞分化和線粒體生物發(fā)生中起著重要作用[8-9]。

本綜述旨在描述PPARα 在阿爾茲海默癥中的作用，并證明該受體可能是一種具有良好前景的新的AD 治療的策略。

3 PPARα 對(duì)阿爾茲海默癥的治療

3.1 PPARα 與神經(jīng)營養(yǎng)的關(guān)系

有研究表明[10]，PPARα 直接與海馬記憶形成的MAS-ter 調(diào)節(jié)因子cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的親運(yùn)動(dòng)區(qū)域結(jié)合，并促進(jìn)CREB 和CREB 依賴的神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是 CREB 的下游靶點(diǎn)[11]，長期以來一直被認(rèn)為直接刺激海馬神經(jīng)元的生長和功能[12]。BDNF 的基因傳遞被發(fā)現(xiàn)有利于AD 小鼠模型中認(rèn)知健康和海馬記憶的恢復(fù)[13]，Jiang 等[14]也發(fā)現(xiàn)，PPARα 受體的激動(dòng)劑也可以通過提高BDNF 的水平來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用。

Yin 等[15]的數(shù)據(jù)表明，ICS II 通過參與大鼠的BDNF/TrkB/CREB 信號(hào)傳導(dǎo)和 PPARα 和 PPARγ 的上調(diào)來抑制淀粉樣蛋白生成，進(jìn)而改善CCH（慢性腦灌注不足）誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷。

研究結(jié)果[16]表明，BACE-1 的表達(dá)受到AD 和ASD中幾種轉(zhuǎn)錄因子的顯著調(diào)節(jié)以及NF-кB 和PPARα 對(duì)炎癥的影響。在AD 患者中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌多種異常表達(dá)的促炎細(xì)胞因子和趨化因子，如IL-1、TNF-α、IL-6、IL-8 和 TGF-β[17]。Chandra 等[18-19]發(fā)現(xiàn)在AD 動(dòng)物模型（5X FAD）中，PPARα 的激活劑（肉桂酸和吉非羅奇）能減少小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活化從而減少神經(jīng)損傷，改善空間學(xué)習(xí)和認(rèn)知功能。劉錚等[20]發(fā)現(xiàn)，AdipoR2 通過PPARα 途徑的激活來刺激神經(jīng)可塑性，該途徑可抑制炎癥和氧化應(yīng)激，以上表明PPARα 激活后，可能通過抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)BACE-1的表達(dá)，從而達(dá)到治療AD 的作用。

3.2 PPARα 與突觸可塑性的關(guān)系

海馬神經(jīng)元的突觸可塑性受一組離子通道控制，該離子通道通過樹突棘調(diào)節(jié)鈣離子的進(jìn)入，從而調(diào)節(jié)突觸強(qiáng)度并通過突觸傳遞來調(diào)節(jié)神經(jīng)元的通訊[21]。NMDA 和AMPA 與其受體（GluR1，NR2A）結(jié)合后，增強(qiáng)鈣離子內(nèi)流，從而觸發(fā)一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)事件，導(dǎo)致CREB 的磷酸化。CREB 是長期記憶形成的一種主要調(diào)節(jié)因子，在大腦突觸可塑性的形成中有著重要的作用[22-23]。離子型鈣進(jìn)入還以動(dòng)作電位的形式調(diào)節(jié)神經(jīng)信號(hào)的傳遞，并在神經(jīng)遞質(zhì)釋放中起直接作用[24]。Patel 等[25]的研究表明，PPARα 上的Y314 殘基與阿司匹林（可作為PPAR-α 的一種激動(dòng)劑）的相互作用對(duì)NMDA 和AMPA 依賴的鈣進(jìn)入的激活起到了至關(guān)重要的作用。因此，PPARα 通過對(duì)這些受體的調(diào)節(jié)，在誘導(dǎo)突觸可塑性和長期記憶方面具有持久的意義。

3.3 PPARα 與 Aβ 蛋白的關(guān)系

眾所周知，大腦皮層和海馬區(qū)的Aβ 合成失調(diào)以及老年斑的出現(xiàn)是AD 的病理標(biāo)志[26-27]。Chandra 等[28]發(fā)現(xiàn)，口服小劑量阿司匹林可參與降低5XFAD 動(dòng)物海馬的斑塊負(fù)擔(dān)，而未能激活5XFAD/PPARα-null 動(dòng)物的海馬內(nèi)溶酶體活性，繼而不能降低Aβ 斑塊的含量。Alexandre等[29]的研究表明，PPARα 激動(dòng)劑（WY14643）可增加海馬神經(jīng)元ADAM10（可減少Aβ 的產(chǎn)生）的表達(dá)，但缺乏PPARα 的神經(jīng)元中，ADAM10 存在缺陷，這表明了PPARα 在降低Aβ 中是不可缺少的。Corbett 等[30]的數(shù)據(jù)表明，PPARα 通過淀粉樣蛋白生成途徑參與APP 代謝。PPARα 激活 α 分泌酶并抑制 BACE-1，而 BACE-1 是負(fù)責(zé)Aβ 肽釋放的關(guān)鍵酶。然而，關(guān)于它在Aβ 肽轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用以及它在AD 中降解的機(jī)制，尚不清楚。Zhang 等的數(shù)據(jù)表明PPARα 激動(dòng)劑（GW7647）通過抑制BACE-1的活性調(diào)節(jié)淀粉樣β（Aβ）的產(chǎn)生。此外，Zhang 等[31]的研究還表明，PI3K 通過調(diào)節(jié)PPAR 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少了Aβ 的產(chǎn)生。然而在AD 患者中PPARα 可能會(huì)通過淀粉樣蛋白途徑激活A(yù)PP 的代謝，并釋放或積累腦中的Aβ，而過量釋放的Aβ 可能導(dǎo)致PPARα 的改變，從而結(jié)束惡性循環(huán)，表明其可能直接或間接的參與Tau 蛋白的磷酸化過程。Blasko 等[32]在臨床上對(duì)患者進(jìn)行縱向治療時(shí)，觀察了PPARα 激動(dòng)劑（fibrates）的抗淀粉樣作用，這些患者的Aβ1-42 濃度較年齡相近，未經(jīng)治療的健康人（對(duì)照組）低。因此，通過各類激動(dòng)劑激動(dòng)PPARα 似乎是AD 治療的一個(gè)很有前景的方法。

最近，Ghosh 等[33]證實(shí)，吉非羅齊可通過激活PPARα，誘導(dǎo)TFEB 轉(zhuǎn)錄增加和刺激腦細(xì)胞溶酶體生物發(fā)生。Chandra 等發(fā)現(xiàn)，在AD 動(dòng)物模型（5X FAD）中，PPARα 的激活劑（肉桂酸和吉非羅奇）降低了海馬和皮層的淀粉樣斑塊。除此之外，Luo 等[34]發(fā)現(xiàn)，PPARα 的激動(dòng)劑吉非羅奇和Wy14643，通過誘導(dǎo)人小膠質(zhì)細(xì)胞和U251 人膠質(zhì)瘤細(xì)胞自噬，穩(wěn)定表達(dá)了人APP（β 前體蛋白）的突變體（APP-P.M671L），并且這種效應(yīng)是具有PPARA 依賴性的。Luo 等還發(fā)現(xiàn)，用吉非羅齊或Wy14643治療APP-PSEN1ΔE9 小鼠后，海馬和皮層組織中的可溶性Aβ 和不溶性Aβ 水平降低，這促進(jìn)了募集小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞靠近Aβ 斑塊，增強(qiáng)自噬體的生物發(fā)生，這表明，PPARα 可通過細(xì)胞自噬和誘導(dǎo)溶酶體的發(fā)生，降低Aβ 的水平，體現(xiàn)了其在治療AD 上的良好前景。

3.4 PPAR 在線粒體功能調(diào)控中的作用

線粒體紊亂在衰老和神經(jīng)退行性疾病中，是一種至關(guān)重要的病因。Shreekrishna 等[35]報(bào)道PPAR-α 增加了編碼與脂質(zhì)代謝相關(guān)的線粒體酶的基因表達(dá)，其中包括肉堿棕櫚轉(zhuǎn)運(yùn)酶1（CPT1）、中鏈?；?CoAde 氫化酶、酰基-CoA 氧化酶和脂肪?；?CoA 合酶。此外，PPAR-α激活編碼脂肪酸（FA）及其衍生物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的基因，使其進(jìn)入β-氧化途徑。PPARα 還誘導(dǎo)編碼轉(zhuǎn)運(yùn)酰基肉堿酯基因的蛋白質(zhì)表達(dá)，進(jìn)而使游離的肉堿穿過線粒體膜[36]。此外，PPARα 與RXR 共同激活了編碼丙二酰CoA 脫氫酶（MLYCD）基因的啟動(dòng)[37-38]。研究表明[39-40]，PPARα、PPARγ 及其輔激活劑PGC-1α 是線粒體生物發(fā)生過程中，激活線粒體轉(zhuǎn)錄和核轉(zhuǎn)錄的重要因子，包括TFAM 轉(zhuǎn)錄因子A 線粒體、NRF1、NRF2、YY1、SP-1。線粒體生物發(fā)生受不同信號(hào)通路和激活線粒體的形成和組裝的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的調(diào)控。

核受體超家族、PPARs、DNA 結(jié)合的PARPs 和核定位的組蛋白脫乙酰酶III 型、Sirtuins（SIRT-1 和SIRT-6）等調(diào)控網(wǎng)絡(luò)蛋白的數(shù)量與線粒體的動(dòng)力學(xué)和功能有關(guān)，可能在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[41]，表明PPAR-α、PGC-1α 和其他核受體家族有希望成為AD 治療中極具前景的靶點(diǎn)[42]。

3.5 PPARα 與脂代謝的關(guān)系

PPARα 在肝臟、心臟和腎臟等以脂肪作為能源的組織中高度表達(dá)[43-44]。Reddy 等[45]發(fā)現(xiàn)，在不同配體激活PPARα 后（纖維藥物、短鏈脂肪酸、二十烷類等），PPARα-RXRα 異二聚體被募集到編碼經(jīng)典β-氧化途徑的基因的啟動(dòng)子上。Gonzalez 等[46]發(fā)現(xiàn)，在PPARα 的空小鼠中，脂肪酸β-氧化途徑減少。由此，PPARα 作為一種核激素受體家族轉(zhuǎn)錄因子，通過控制肝臟脂肪酸的代謝，將脂肪和記憶兩者聯(lián)系起來。然而，Patrizia 等[47]發(fā)現(xiàn)，外周PPARα 可能通過迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞到杏仁核，以響應(yīng)N-油酸乙醇酰胺，表明這可能是一種間接機(jī)制，因?yàn)橥庵躊PARα 不應(yīng)在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)海馬主調(diào)節(jié)劑CREB，但這為通過實(shí)現(xiàn)PPARα 與相應(yīng)配體的結(jié)合和維持海馬PPARα 的正常水平的途徑，進(jìn)而改善海馬的功能和抵抗記憶的喪失，開辟了重要的可能 性。

4 總結(jié)

本文綜述了PPARα 在阿爾茲海默癥中的作用。多種激動(dòng)劑通過激動(dòng)PPARα，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了不菲的成果，然而能否在人類中使用仍有待研究。此外，仍存在許多機(jī)制方面的問題，如其在Aβ 肽轉(zhuǎn)運(yùn)中的作用以及在AD 中降解的機(jī)制，尚不清楚。目前PPARα 可能是AD 和其他神經(jīng)退行性和神經(jīng)發(fā)育障礙的新治療策略的極具前景的靶點(diǎn)，然而，它在大腦中的各類作用機(jī)制應(yīng)該獲得更深入的描述，以便能夠成功地應(yīng)用。