陳華仙，韋 嘉

1 昆明醫(yī)科大學(xué)，昆明 650000；2 昆明醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院 感染-肝病科，昆明 650000

HBV感染是嚴(yán)重危害人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。全世界約有2.4億慢性HBV感染者，每年大約65萬人因HBV相關(guān)終末期肝病去世，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌(HCC)[1-3]。目前我國約有2000萬的慢性乙型肝炎(CHB)患者[4]，其中約有53.7%的患者為HBeAg陰性CHB[5]，而且HBeAg陰性CHB患者的比例仍在增加[6]。對比HBeAg陽性CHB患者，HBeAg陰性CHB患者血清HBV DNA和ALT水平較低，但此類患者的平均年齡偏大，肝纖維化程度重，發(fā)展為肝硬化、HCC的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高(20.5% vs 8.7%)[7]。因此需要對此類患者進(jìn)行準(zhǔn)確的診斷及有效的抗病毒治療,故本文將其臨床診療方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 HBeAg陰性CHB的發(fā)病機(jī)制

HBeAg是HBV在人體內(nèi)復(fù)制過程的一個(gè)主要產(chǎn)物，由HBV PC區(qū)(nt1814-1901)編碼并由基本核心基因啟動(dòng)子(BCP)區(qū)(nt1742-1849)調(diào)控。目前對于HBeAg陰性的CHB患者，其陰性的機(jī)制包括：(1)免疫清除期HBeAg陰轉(zhuǎn)；(2)由于宿主本身的免疫因素導(dǎo)致HBV出現(xiàn)變異。目前研究[8]認(rèn)為出現(xiàn)HBeAg陰性變異株最常見的變異位點(diǎn)是前C/BCP區(qū)。前C/BCP區(qū)基因位點(diǎn)突變，HBeAg表達(dá)下調(diào)或不表達(dá)[9]，但病毒復(fù)制仍處于較高水平，機(jī)體免疫功能未被激活，病毒對免疫逃逸，機(jī)體無法對病毒清除，病情繼續(xù)進(jìn)展，導(dǎo)致此類患者的病程趨于慢性化[10]。

2 HBeAg陰性CHB的診斷

我國《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[11]對HBeAg陰性CHB描述為血清HBsAg陽性，HBeAg持續(xù)陰性，多同時(shí)伴有抗-HBe陽性，HBV DNA定量水平在2×103IU/ml以上，ALT反復(fù)異常，或肝組織學(xué)炎癥活動(dòng)度在2級及以上和(或)纖維化程度在2期及以上。

HBeAg 陰性CHB的臨床特點(diǎn)：(1)患者平均年齡偏大，而且以男性為主；(2)HBeAg陽性CHB患者的組織學(xué)改變主要為炎癥壞死，HBeAg陰性CHB患者主要為纖維化[12]；(3)病毒血癥和轉(zhuǎn)氨酶異常反復(fù)出現(xiàn)，自發(fā)或持續(xù)緩解現(xiàn)象很難出現(xiàn)[13]；(4)治療時(shí)間長，停藥時(shí)間難以確定；(5)治療結(jié)束后應(yīng)答維持時(shí)間短，容易復(fù)發(fā)。

3 HBeAg陰性CHB的治療

HBeAg陰性CHB的治療指征為[11]：(1)血清HBV DNA陽性,若其ALT持續(xù)異常，且排除ALT升高的其他原因，建議抗病毒治療；(2)肝硬化的CHB患者，只要HBV DNA陽性，予抗病毒治療；(3)對于失代償期肝硬化患者，只要HBsAg陽性，予抗病毒治療；(4)血清HBV DNA陽性，ALT正常者，有以下一種情況者，應(yīng)給予抗病毒治療：①肝組織學(xué)檢查存在炎癥活動(dòng)度在2級及以上和(或)纖維化程度在2期及以上；②年齡超過30歲并且有乙型肝炎肝硬化或HCC家族史；③ALT持續(xù)正常，年齡大于30歲、無肝硬化或肝癌家族史患者，建議行肝纖維化無創(chuàng)診斷技術(shù)檢查；④HBV相關(guān)肝外表現(xiàn)。CHB抗病毒治療的目標(biāo)是：長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝組織炎癥壞死及纖維化程度，改善肝功能，減少肝臟炎癥發(fā)作，延緩或阻止肝硬化或HCC或其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生命質(zhì)量，延長其生存時(shí)間[11,14-15]。對于此類患者的治療終點(diǎn)：有研究[16-19]表明，在HBeAg陰性CHB患者中，HBsAg定量檢測有助于預(yù)測抗病毒治療的臨床結(jié)局，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[20]對CHB治療首次提出了臨床治愈的概念?！堵砸倚透窝追乐沃改?2019年版)》[11]再次強(qiáng)調(diào)了臨床治愈的概念：即停藥后HBV DNA 持續(xù)陰性，ALT復(fù)常，HBsAg消失，肝組織學(xué)改善。因此，HBeAg陰性CHB治療后可靠的停藥標(biāo)準(zhǔn)可以是HBsAg清除或檢測不出。

對于HBeAg陰性CHB患者，全球已經(jīng)批準(zhǔn)的抗病毒的藥物主要有2類，即核苷(酸)類似物[nucleos(t)ide analogues，NA]和IFN。NA通過抑制HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的活性起到抑制病毒的作用，目前的一線藥物是恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋片；IFN主要通過誘生抗病毒蛋白及免疫調(diào)節(jié)雙重活性實(shí)現(xiàn)抗病毒作用，目前首選的IFN為PEG-IFN。NA能夠長期抑制HBV DNA，但對cccDNA沒有直接作用，而cccDNA是產(chǎn)生HBV的模板[21]。據(jù)估計(jì)，絕大多數(shù)患者需要數(shù)十年的NA治療才能實(shí)現(xiàn)HBsAg清除[22]，有的患者需要長期甚至終生的NA治療。因此，NA抗病毒治療存在HBsAg清除率極低，停藥困難，長期用藥容易出現(xiàn)耐藥，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等問題。但I(xiàn)FN的適用存在適用人群有限、耐受性差、不良反應(yīng)多、療程有限、應(yīng)答率不高等問題。因此目前NA和IFN聯(lián)合治療成為重要選項(xiàng)之一，是現(xiàn)階段最可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈的有前景的治療策略[23]。

3.1 NA與IFN起始聯(lián)合治療 Piccolo等[24]的研究顯示，在HBeAg陰性的CHB中，PEG-IFNα-2a加阿德福韋酯治療48周，其HBV DNA抑制效果優(yōu)于PEG-IFNα-2a單藥治療(67% vs 37%，P=0.02)，ALT正?；瘍?yōu)于單藥治療(57% vs 30%，P=0.03)。Tangkijvanich等[25]的研究也發(fā)現(xiàn)PEG-IFN單藥治療HBeAg陰性CHB患者，與PEG-IFN聯(lián)合恩替卡韋治療相比，在第48周，單藥治療中未檢測到HBV DNA(<10 IU/ml)的患者比例明顯低于聯(lián)合組(41.3% vs 87.3%，P<0.001)，但是單藥組的HBsAg清除率與聯(lián)合治療組無顯著差異(9.5% vs 3.2%,P=0.273)。Stelma等[26]研究發(fā)現(xiàn)PEG-IFN和阿德福韋酯聯(lián)合治療48周，HBeAg陰性患者5年累積HBsAg陰轉(zhuǎn)率為19.3%。

3.2 經(jīng)治患者加用IFN類或NA治療 Lampertico等[27]研究顯示，在正在進(jìn)行的NA單藥治療的HBeAg陰性CHB、HBV基因D型患者中加用PEG-IFNα-2a，耐受性良好，治療48周停藥時(shí)HBsAg檢測不到(<10 IU/m1)的比例為 7.0%。王建彬等[28]對110例HBeAg陰性CHB接受PEG-IFNα-2a治療12周病毒學(xué)應(yīng)答不佳的患者分2組，試驗(yàn)組為聯(lián)合拉米夫定，對照組為聯(lián)合阿德福韋酯。結(jié)果顯示，2組患者血清HBsAg水平均逐漸下降，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率增加，ALT復(fù)常率提高，說明拉米夫定及阿德福韋酯聯(lián)合PEG-IFNα-2a可更強(qiáng)抑制病毒復(fù)制，改善肝功能。

3.3 NA經(jīng)治患者換用IFN類治療 Tatsukawa等[29]的研究招募了21例HBeAg陰性CHB患者，這些患者使用NA治療的時(shí)間均超過1年。10例患者換用PEG-IFNα-2a治療，治療48周；11例患者使用NA加用PEG-IFNα-2a的聯(lián)合治療方案，治療48周。結(jié)果顯示，在使用PEG-IFNα-2a治療期間有8例患者的HBsAg降低程度超過1 lg IU/ml，其中換用PEG-IFNα-2a治療的例數(shù)略高于聯(lián)合治療的患者(6 vs 2，P=0.063)，進(jìn)行多變量分析表明HBsAg降低程度與換用PEG-IFNα-2a治療有一定的相關(guān)性，即換用PEG-IFNα-2a治療的患者更容易獲得HBsAg的降低。李紅[19]的研究納入185例NA經(jīng)治HBeAg陰性CHB患者，分為2組，A組患者(n=91)換用IFNα治療，B組(n=94)患者繼續(xù)使用NA治療，隨著治療時(shí)間的延長，A組的HBsAg陰轉(zhuǎn)率逐漸提高，在各隨訪點(diǎn)(第3、6、12、24、30個(gè)月)的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.000 1)，并且在停藥后6個(gè)月(第30個(gè)月)仍維持較高陰轉(zhuǎn)率。而B組患者，在各隨訪點(diǎn)均未出現(xiàn)HBsAg陰轉(zhuǎn)。A組患者發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)的概率高于B組(P<0.05)。因此NA經(jīng)治患者換用IFN類治療的方案可用于治療HBeAg陰性CHB的患者。

張文宏等[30]提出了對HBeAg陰性CHB患者，PEG-IFN治療24周時(shí)，若HBsAg下降≥1 1g IU/ml，繼續(xù)治療至48周；若24周時(shí)HBV DNA下降<2 lg IU/ml，可以聯(lián)合NA治療。PEG-IFN治療24周時(shí)，若HBsAg下降<1 lg IU/ml且 HBV DNA下降<2 lg IU/ml，建議停用PEG-IFN，使用NA長期治療。對PEG-IFN治療48周HBV DNA降至檢測下限且HBsAg降至10 IU/ml的患者，若追求臨床治愈可延長治療至72周或更長，否則停用PEG-IFN，使用NA長期治療。

綜上所述，對于HBeAg陰性CHB患者，為了提高HBV DNA抑制效果，增加HBsAg的清除率，進(jìn)一步達(dá)到臨床治愈，可以給予NA與IFN聯(lián)合或序貫治療。

4 展望

HBeAg陰性CHB與HBeAg陽性CHB存在顯著差別，國內(nèi)外學(xué)者從病原學(xué)、發(fā)病機(jī)制、病理機(jī)制、抗病毒治療等方面對HBeAg陰性CHB作了大量的研究，但現(xiàn)階段，主要是使用NA進(jìn)行抗病毒治療，只能最大限度的抑制病毒復(fù)制，很難實(shí)現(xiàn)臨床治愈。要進(jìn)一步追求HBeAg陰性CHB治療的理想目標(biāo)：HBsAg清除或檢測不出甚至完全清除HBV。目前的研究表明，NA和免疫調(diào)節(jié)劑序貫或聯(lián)合治療可實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。但是在何種人群中、何時(shí)進(jìn)行、具體聯(lián)合策略仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證,需要更多研究數(shù)據(jù)證明這種序貫或聯(lián)合治療方案的安全性。