任丹丹，劉 娜，周路路，張 楠，李春霞，東 冰，徐光華

延安大學(xué)附屬醫(yī)院 感染病科，陜西 延安 716000

1 病毒因素

肝細(xì)胞癌(HCC)是世界上第四大常見腫瘤和第二大常見癌癥死亡原因[1]。肝炎病毒感染，主要是HBV，是HCC全球公認(rèn)的主要危險(xiǎn)因素。

1.1 HBsAg Thi等[2]研究顯示，以100 IU/ml為臨界值，HCC在高HBsAg水平與低HBsAg水平的比值比(OR)為4.99[95%可信區(qū)間(95%CI)：3.01～8.29]，具有高度的不一致性；在1000 IU/ml閾值下，HCC 在高HBsAg和低HBsAg水平下的OR為2.46(95%CI：2.15～2.83)，差異較小。該研究表明，當(dāng)HBsAg高于1000 IU/ml時(shí)與肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著有關(guān)。Lee 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，血清HBsAg水平<100 IU/ml、100～999 IU/ml 和>999 IU/ml 3個(gè)亞組隨訪20年的HCC發(fā)生率分別為1.4%、4.5%和9.2%。上述研究均表明HBsAg水平與HCC發(fā)生率呈正相關(guān)，尤其當(dāng)HBsAg高于1000 IU/ml時(shí)與肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。高HBsAg水平增加HCC發(fā)生概率的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步探索。然而，在某些血清HBsAg陰性的個(gè)體中，仍然有患HCC的風(fēng)險(xiǎn)，一項(xiàng)對90例HBsAg陰性的HCC患者的臨床資料和肝組織進(jìn)行分析的研究[4]中，70%的患者HBV DNA整合到肝細(xì)胞DNA中，這些整合仍可能促進(jìn)肝癌的發(fā)生。

1.2 HBeAg 在慢性HBV感染中，HBeAg血清轉(zhuǎn)換意味著病毒復(fù)制多處于靜止?fàn)顟B(tài)，傳染性降低，肝病進(jìn)入靜止期，HCC的發(fā)生率降低。HBeAg血清轉(zhuǎn)換年齡對疾病的預(yù)后有重大意義，HBeAg 血清轉(zhuǎn)換時(shí)年齡越大，發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)越大。Chen等[5]在483例 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換時(shí)無肝硬化或 HCC 癥狀的患者中發(fā)現(xiàn)，218例患者(A組)在30歲之前發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)化，199例患者(B組)在31～40 歲發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)化，66例患者(C組)在40歲之后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)化。HBeAg陰性肝炎、肝硬化和HCC的15年累積發(fā)病率隨著HBeAg血清轉(zhuǎn)化年齡的增加而增加，最低發(fā)病率在A組(分別為31.2%、3.7%和 2.1%)，最高在C組(分別為 66.7%，P<0.000 1、42.9%，P<0.000 1和 7.7%，P<0.29)。與A組相比，C組 HBeAg 陰性肝炎、肝硬化和 HCC 的危險(xiǎn)比(RR)為2.95、17.6和5.22。該研究表明，30歲前 HBeAg 血清轉(zhuǎn)化的患者通常預(yù)后良好，而40歲后遲發(fā)HBeAg血清轉(zhuǎn)化的患者HBeAg陰性肝炎、肝硬化和HCC的發(fā)病率顯著較高。Chang等[6]在一項(xiàng)探討兒童自發(fā)性HBeAg血清轉(zhuǎn)換的意義的研究中發(fā)現(xiàn)，有7例在3歲前發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換，其中有1例在11歲時(shí)發(fā)展為HCC。因此，對于年齡極小的兒童來說，早期 HBeAg轉(zhuǎn)換不一定是預(yù)后良好的指標(biāo)。目前，關(guān)于兒童HBeAg血清轉(zhuǎn)化年齡與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系的臨床資料較少，還有待進(jìn)一步研究。

1.3 HBV DNA HBV感染肝細(xì)胞后，HBV DNA通過與硫酸乙酰肝素蛋白多糖的連接以及HBV表面蛋白和細(xì)胞鈉離子-?；悄懰釁f(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白之間的相互作用進(jìn)入肝細(xì)胞核中，進(jìn)入的核內(nèi)HBV DNA可以在細(xì)胞雙鏈DNA斷裂的位點(diǎn)可通過非同源末端連接整合到宿主細(xì)胞基因組中。HBV DNA整合具有兩個(gè)潛在的后果：宿主基因組被改變(順式效應(yīng))和HBV基因組發(fā)生改變(反式效應(yīng))。順式作用指HBV DNA整合可能潛在地破壞宿主基因的功能，導(dǎo)致宿主染色體不穩(wěn)定，從而促進(jìn)HCC的發(fā)生。反式作用指HBV DNA整合通過產(chǎn)生的具有致癌潛能的HBV蛋白作為“反式因子”促成腫瘤發(fā)生[7-8]。HBV DNA 在HCC中的具體致癌機(jī)制目前還不明確，還在進(jìn)一步地研究當(dāng)中。Witjes等[9]研究了肝癌患者HBV DNA水平是否影響患者的生存，對高病毒載量(HBV DNA>105拷貝/ml)和低病毒載量(HBV DNA<105拷貝/ml)的肝癌患者的生存率進(jìn)行評估,發(fā)現(xiàn)病毒載量高的肝癌患者1年和5年生存率分別為58%和11%，病毒載量低的肝癌患者的1年和5年生存率分別為70%和35%。即HBV DNA水平與HCC患者的總體生存率相關(guān)。薈萃[10]分析也顯示，病毒載量(HBV DNA水平>105拷貝/ml)與HCC風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。

1.4 基因型B/C 大量證據(jù)表明，HBV基因型的分布與地域性、傳播方式以及臨床結(jié)果有關(guān)。由于HBV基因型特殊的地理分布，在中國，大多數(shù)HBV基因型是B/C，也只有基因型B和C才有足夠的數(shù)據(jù)進(jìn)行有意義的比較：(1)基因型 C顯示出比基因型B更高的BCP A1762 T/G1764 A變異體和前S缺失突變頻率；(2)基因型C的血清HBV DNA載量高于基因型B；(3)基因型C細(xì)胞內(nèi)HBV基因表達(dá)增加；(4)基因型C的帶有BCP A1762 T/G1764 A突變的核心蛋白表達(dá)增加；(5)基因型C比基因型B分泌更多的 HBeAg。由于這些不利的特征，基因型C型患者比基因型B型患者更容易發(fā)展成晚期纖維化、肝硬化甚至HCC[11]。有報(bào)告[12]顯示，HBV基因型B與年輕時(shí)發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，而基因型C與老年時(shí)發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。目前，有關(guān)基因型與發(fā)生HCC的年齡的相關(guān)研究較少，還不能得出普遍的結(jié)論。

1.5 合并HCV、HIV感染 由于HBV、HCV和HIV共有的傳播途徑，HBV、HCV、HIV的雙重感染以及3種病毒的三重感染相當(dāng)普遍，影響到全世界數(shù)百萬人。HIV主要通過免疫缺陷增加了HBV和HCV持續(xù)存在的可能性與嗜肝病毒感染協(xié)同發(fā)揮其共同致癌作用。同時(shí)，CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞反應(yīng)以及抗原呈遞過程的損傷會影響HBV和HCV的動(dòng)力學(xué)，有利于不受限制的病毒復(fù)制，從而加快纖維化、肝硬化和最終惡性腫瘤的發(fā)展。全世界至少1/3的 HCC患者是由HCV進(jìn)展而來，HCV是包括北美、北歐和西歐以及澳大利亞等國家的主要病毒病原學(xué)因素。HCV是一種RNA病毒，缺乏整合潛力，其致癌作用被認(rèn)為是間接的。一旦確診HCV慢性感染，通常在20～30年的時(shí)間里，20%～30%的患者會發(fā)展為肝硬化，每年有2%～4%確診的肝硬化患者發(fā)展為 HCC。肝實(shí)質(zhì)的慢性炎癥是HCV誘導(dǎo)的HCC病理生理學(xué)的關(guān)鍵因素，其中肝星狀細(xì)胞的激活和免疫炎癥細(xì)胞的持續(xù)募集將肝纖維化與HCV誘導(dǎo)HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)緊密聯(lián)系在一起[13]。大量證據(jù)顯示，混合感染會增加HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但是具體的協(xié)同機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2 宿主因素

2.1 性別 眾所周知，人類在病毒感染方面存在性別差異，男性中HBV感染發(fā)病率高于女性，而女性 HBV攜帶者的病毒載量低于男性攜帶者、針對HBV的疫苗顯示出更高的抗體滴度。據(jù)報(bào)道，從全球看，HCC患者的男女比例平均在2∶1～7∶1[14]。這是因?yàn)榕c男性相比，單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞、CD4+T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的數(shù)量在女性中的表達(dá)顯著高于男性，從而在女性中實(shí)現(xiàn)了比男性更強(qiáng)烈的炎癥應(yīng)答，產(chǎn)生更有效、更強(qiáng)烈和更持久的免疫反應(yīng)，無論是先天免疫反應(yīng)，還是體液免疫反應(yīng)和細(xì)胞免疫反應(yīng)，所以總體上受到更好的保護(hù)，并顯示出較低的惡性腫瘤死亡風(fēng)險(xiǎn)。也正因?yàn)槿绱?，大多?shù)自身免疫性疾病主要發(fā)生在女性身上。目前研究表明，HBV相關(guān)HCC的性別差異可能有兩個(gè)主要的機(jī)制:第一，從基因方面來看，X染色體富含免疫相關(guān)基因，而男性腫瘤基因組中的整體HBV整合頻率比女性高得多。第二，性激素的調(diào)節(jié)作用。雌激素受體阻止肝細(xì)胞與HBV結(jié)合，從而抑制HBV轉(zhuǎn)錄。然而，雄激素受體可以直接結(jié)合到特異性反應(yīng)元件上，并且可以增加整體HBV轉(zhuǎn)錄。另一方面，雌激素還會影響病毒的進(jìn)入，雌激素受體抑制肝細(xì)胞中主要HBV進(jìn)入受體?；悄懰徕c共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽的表達(dá)，從而抑制病毒進(jìn)入，限制了感染[15]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)[16]顯示,我國HCC發(fā)病率男女比例為2∶1～5∶1。

2.2 年齡 年齡與肝癌的關(guān)系非常密切。感染HBV的年齡越小，就越容易慢性化，90%以上圍產(chǎn)期感染的嬰兒有慢性 HBV 感染。在5歲前接觸HBV的兒童中，25%～50%發(fā)展成慢性HBV感染。在成年時(shí)患有原發(fā)性HBV感染的個(gè)體中，5%～10%將發(fā)展成慢性HBV感染[17]。在中國，由于主要傳染途徑之一是母嬰傳播，因此大部分的慢性 HBV 感染發(fā)生在嬰兒期(即<1歲)，HBV DNA的活躍復(fù)制過程直到成年期，導(dǎo)致我國HCC發(fā)病患者從40歲開始隨年齡的增長而發(fā)病率不斷增高?！堵砸倚透窝追乐沃改稀方ㄗh慢性HBV感染患者每6～12個(gè)月進(jìn)行定期監(jiān)測，然而對于HBsAg血清清除的患者仍然有HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但是監(jiān)測年齡仍有爭議。Yip等[18]研究了4568例HBsAg血清清除的患者發(fā)現(xiàn)，年齡≤50歲的女性患者HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)為0，而50歲以上的女患者和所有男性患者都有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)。Kim等[19]納入829例HBsAg血清清除的患者，發(fā)現(xiàn)有19位患者發(fā)生了HCC，并且所有HCC患者年齡均在50歲以上。上述研究表明，對于50歲以上的HBsAg血清清除的女性患者，定期監(jiān)測非常必要，然而對于HBsAg血清清除的男性患者，應(yīng)該考慮更小的HCC監(jiān)測年齡。年齡越大，HCC風(fēng)險(xiǎn)越大，不僅僅與感染年齡有關(guān)，也有可能是因?yàn)樗ダ习殡S著肝臟中端粒的縮短和異常DNA甲基化，這些變化可能會導(dǎo)致癌變。

2.3 家族史 多年來積累的證據(jù)表明，患特定癌癥的風(fēng)險(xiǎn)與疾病家族史之間存在聯(lián)系。Loomba等[20]研究表明，HCC家族史和HBV感染與發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)具有協(xié)同效應(yīng)，HCC家族史和HBsAg、HBV DNA(≥10 000 拷貝/ml)、HBeAg在增加HCC風(fēng)險(xiǎn)中存在協(xié)同作用。而且由于HBV的垂直傳播，增加了HCC的家族聚集性，所以HCC發(fā)生的最高風(fēng)險(xiǎn)可能發(fā)生在有遺傳因素與HBV共同作用的家庭[21]。但是目前關(guān)于HCC的家族遺傳因素與HBV是怎樣協(xié)同或獨(dú)立導(dǎo)致HCC發(fā)生的機(jī)制尚有爭論。然而，有HCC家族史患者的預(yù)后似乎比沒有HCC家族史的患者更好，有可能是因?yàn)橛屑易迨返陌┌Y患者更容易出現(xiàn)早期疾病，這可能是因?yàn)樗麄兏鼑?yán)格地堅(jiān)持癌癥篩查，提高對疾病影響的認(rèn)識。其次，與健康相關(guān)的行為改變，包括定期體育活動(dòng)、戒煙戒酒以及健康的飲食和營養(yǎng)可能對抗癌有積極作用。所以家族史在早期癌癥患者中的有益作用似乎更大[22]。

2.4 ALT/AST AST/AST主要分布在心肌，其次是肝臟、骨骼肌和腎臟等組織中。正常時(shí)血清中的AST含量較低，但相應(yīng)細(xì)胞受損時(shí)，細(xì)胞膜通透性增加，胞漿內(nèi)的ALT/AST釋放入血，故其血清濃度可升高。Lin等[23]納入1822例慢性HBV攜帶者的前瞻性隊(duì)列研究中，多因素分析顯示，血清ALT(>28 U/L)、AST(>41 U/L)、AST/ALT比值(AAR>1)與肝癌危險(xiǎn)性增加顯著相關(guān)(P<0.05)，以上研究表明，持續(xù)的ALT/AST異常與HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

3 其他因素

3.1 吸煙史 吸煙通過直接或間接毒性、免疫和致癌作用于肝臟。吸煙產(chǎn)生的具有細(xì)胞毒性潛能的化學(xué)物質(zhì)，如焦油、多核烴、苯酚、甲酚、尼古丁，氫氰酸、乙醛、丙烯醛、氨、甲醛等會增加壞死性炎癥和纖維化的發(fā)生。此外，吸煙會增加與肝細(xì)胞損傷有關(guān)的促炎細(xì)胞因子(IL-1、IL-6 和TNFα)的產(chǎn)生。吸煙還會通過阻斷淋巴細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡影響細(xì)胞介導(dǎo)和體液免疫反應(yīng)，吸煙還會抑制T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，并降低對腫瘤細(xì)胞的監(jiān)測。吸煙還會產(chǎn)生致癌的化學(xué)物質(zhì)，如碳?xì)浠衔铩喯醢?、焦油和氯乙烯等。吸煙?-氨基聯(lián)苯的主要來源，4-氨基聯(lián)苯是一種肝致癌物，被認(rèn)為是 HCC的一個(gè)致病因素。目前認(rèn)為吸煙會增加病毒性肝炎患者進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)，并且與病毒感染無關(guān)[24]。Wan等[25]對44例原發(fā)性肝癌與432例年齡匹配的HBV感染者進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)吸煙史(OR=3.4，P<0.05)是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。Li等[26]的研究也顯示吸煙史(OR=1.68，P<0.05)與HCC的發(fā)生有關(guān)。

3.2 飲酒史 肝臟是酒精代謝、降解的主要場所。酒精對肝有直接損害作用。進(jìn)入肝內(nèi)的酒精，在乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶系的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橐胰?，再轉(zhuǎn)變?yōu)橐宜?。后一反?yīng)使輔酶Ⅰ(NAD)轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原性輔酶Ⅰ(NADH)，導(dǎo)致NADH/NAD比值增高的效應(yīng)，從而抑制肝細(xì)胞線粒體三羧酸循環(huán)，造成肝細(xì)胞對脂肪酸的氧化能力降低，引起脂肪在肝內(nèi)堆積而發(fā)生脂肪肝；NADH增多還可造成乳酸增多；耗氧增多影響肝臟代謝。酒精在肝細(xì)胞內(nèi)受微粒體氧化系統(tǒng)作用產(chǎn)生自由基損傷膜系統(tǒng)；酒精中間代謝產(chǎn)物乙醛具有很強(qiáng)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和毒性，可破壞肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)，并誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。長期飲酒，引起肝臟解毒功能下降、營養(yǎng)素?cái)z入量減少，機(jī)體免疫功能下降會誘發(fā)和促進(jìn)肝癌的發(fā)生[27]。酒精和肝炎病毒感染在肝病發(fā)展過程中的復(fù)雜相互作用機(jī)制尚不完全清楚，但是大量的研究表明，長期飲酒確實(shí)會增加HBV感染者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)，盡管閾值還不確定。Lv等[28]以慢性HBV感染者為研究對象進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，共納入27項(xiàng)研究中的3165例病例和10 896例對照，結(jié)果表明，飲酒(OR=2.19，95%CI：1.53～3.13)與慢性HBV感染的中國人患HCC的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。Lin等[29]在一項(xiàng)納入966例肝硬化患者(HBV感染合并飲酒132例，單純HBV感染632例，單純飲酒202例)的研究中發(fā)現(xiàn)，在3組患者(肝硬化合并HBV感染和酒精中毒、單純HBV感染和單純飲酒)中，10年累計(jì)肝癌發(fā)病率分別為52.8%、39.8%和25.6%。該研究表明，HBV感染合并飲酒的HCC的發(fā)生率明顯高于單純HBV感染或單純飲酒的患者。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[30]顯示，中國普通成年人中常規(guī)飲酒者的比例從2000年的27.0%上升到2015年的66.2%，重度飲酒者的比例從1982年的0.21%上升到2000年的14.8%。

3.3 代謝綜合征

診斷標(biāo)準(zhǔn)為以下3種或更多:(1)腹部肥胖(男性腰圍>102 cm，女性腰圍>88 cm)；(2)高甘油三酯血癥(>150mg/dl)；(3)高密度脂蛋白(HDL)水平(男性<40 mg/dl，女性<50 mg/dl)；(4)高血壓(>130/80 mm/dl)；(5)高空腹血糖水平(>110 mg/dl)[31]。Tan等[32]對6564例HBsAg血清陽性者進(jìn)行了45 668.0人年[(76.0±30.8)個(gè)月]的隨訪，發(fā)現(xiàn)與無任何代謝因素的受試者相比，有3個(gè)或多個(gè)因素的受試者和有1個(gè)或2個(gè)因素的受試者調(diào)整后的肝癌風(fēng)險(xiǎn)分別增加了2.12倍(95%CI：1.16～3.89)和1.28倍(95%CI：0.74～2.22)。Yu等[33]研究顯示，具有3個(gè)或3個(gè)以上代謝危險(xiǎn)因素的患者患肝癌的風(fēng)險(xiǎn)(10年累積發(fā)病率：13.60%)明顯高于代謝風(fēng)險(xiǎn)水平較低的患者(10年累積發(fā)病率：4.83%；調(diào)整的RR=2.32；95%CI：1.18～4.54)。以上研究均表明，代謝危險(xiǎn)因素越多，HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。

3.3.1 高脂血癥 在我國，近年來隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高，生活方式變化，在世界范圍內(nèi)，肥胖癥、脂質(zhì)異常已經(jīng)成為了新興的流行病，不容忽視。肥胖被認(rèn)為是21世紀(jì)的全球流行病。2016年，世界衛(wèi)生組織估計(jì)全球有超過19億成年人超重或肥胖。脂質(zhì)異常與非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的疾病進(jìn)展密切相關(guān)。HBV感染合并NAFLD/NASH可能大大提高HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。胰島素抵抗可通過增強(qiáng)脂肪分解使血清游離脂肪酸水平升高。游離脂肪酸的升高導(dǎo)致甘油三酯從肝臟輸送到外周器官，導(dǎo)致脂質(zhì)的過度合成，從而導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)儲存過多，即脂肪變性。同時(shí)，甘油三酯的積累促進(jìn)了第二次打擊——氧化應(yīng)激的出現(xiàn)，再加上高脂飲食、遺傳因素以及HBV的感染可共同促進(jìn)HCC的發(fā)生。但是脂肪變性和NASH似乎是高度動(dòng)態(tài)的，在治療反應(yīng)或生活方式改變的情況下，很可能是可逆的[34]。Polesel等[35]在意大利進(jìn)行了一項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究，共納入185例肝癌患者，采集血樣進(jìn)行HBV和HCV篩查。在排除已知危險(xiǎn)因素后，BMI≥30 kg/m2(OR=1.9，95%CI：0.9～3.9)與發(fā)生HCC相關(guān)。而且在無HBV和(或)HCV感染的受試者中，這些關(guān)聯(lián)持續(xù)存在(肥胖OR=3.5，95%CI：1.6～7.7；糖尿病OR=3.5，95%CI：1.3～9.2)。該研究提供了肥胖增加肝癌風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)一步證據(jù)。Goh等[36]研究發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物與較低的肝癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(RR=0.36，95%CI：0.19～0.68)。因此，筆者認(rèn)為適當(dāng)?shù)慕抵委熞部梢栽谝欢ǔ潭壬项A(yù)防HCC的發(fā)生。

3.3.2 糖尿病 目前，糖尿病被認(rèn)為是慢性肝病和HCC的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，2型糖尿病如何影響慢性HBV感染者的HCC發(fā)病率仍有爭議。胰島素抵抗和高胰島素血癥被認(rèn)為是糖尿病患者HCC發(fā)生的關(guān)鍵因素。肝臟在糖代謝中起著重要作用，也是胰島素作用的靶器官，故肝病和糖尿病有密切的關(guān)聯(lián)。早期2型糖尿病雖然存在胰島素抵抗，但β細(xì)胞可代償性增加胰島素分泌，即血糖可維持正常；當(dāng)β細(xì)胞無法分泌足夠的胰島素代償胰島素抵抗時(shí)，就會發(fā)展為糖尿病。胰島素抵抗，可引起肝臟脂質(zhì)代謝的合成、降解、分泌失衡，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過量沉積，脂質(zhì)過量沉積的肝細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激，導(dǎo)致線粒體功能障礙、炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、肝星狀細(xì)胞的激活，而且在HBV效應(yīng)之上誘導(dǎo)肝細(xì)胞中的DNA損傷和染色體不穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞的炎癥壞死、纖維化、癌癥的產(chǎn)生[37-38]。Li等[39]的一項(xiàng)旨在探討糖尿病是否增加了HBV感染者發(fā)生肝癌風(fēng)險(xiǎn)的研究表明，糖尿病可使肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加至2到3倍(調(diào)整后的OR=2.402，95%CI：1.150～5.018)。一項(xiàng)對香港慢性HBV感染者人群的研究[40]發(fā)現(xiàn)，即使HBsAg血清清除后，糖尿病與肝癌風(fēng)險(xiǎn)的增加仍然有關(guān)(調(diào)整的風(fēng)險(xiǎn)比=1.85，95%CI：1.04～3.28，P=0.036)。即糖尿病合并HBV感染是HCC的高危人群，應(yīng)考慮作為HCC密切監(jiān)測項(xiàng)目。

3.3.3 高血壓 我國高血壓患病率和流行存在地區(qū)、城鄉(xiāng)和民族差別，隨年齡增長而升高。北方大于南方，華北和東北屬于高發(fā)區(qū)，沿海高于內(nèi)地；高原少數(shù)名族患病率較高。男女高血壓總體患病率差別不大，青年期男性略高于女性，中年后女性稍高于男性。胰島素抵抗是血脂、血糖、血壓異常發(fā)生的共同病理生理基礎(chǔ)。但是胰島素抵抗如何導(dǎo)致血壓升高，目前還不明確，多數(shù)認(rèn)為高胰島素血癥使腎臟水鈉重吸收增強(qiáng)，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)，動(dòng)脈彈性減退，從而使血壓升高[41]。目前關(guān)于高血壓和乙型肝炎相關(guān)肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究不多，值得進(jìn)一步探索、研究。

4 小結(jié)

總之，HBV感染與HCC的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切, 全球 HCC患者中約80%有HBV感染[42]。在乙型肝炎、肝硬化、肝癌的發(fā)展中，有許多風(fēng)險(xiǎn)因素，其中一些因素是沒有辦法改變的，比如年齡、性別、家族史。但是有些因素比如吸煙飲酒的生活習(xí)慣、代謝綜合征，可以采取一些措施如戒煙戒酒、控制血糖、血壓、血脂、減重、抗病毒治療、接種疫苗及密切監(jiān)測等措施，降低HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。