蔚立濤，關(guān)明杰

(1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院2018級研究生，內(nèi)蒙古 包頭 014060；2.內(nèi)蒙古科技大學(xué)包頭醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院)

鉛對人的健康危害十分嚴重，主要通過呼吸道、消化道和皮膚接觸進入體內(nèi)[1]，入體后易蓄積很難排出，對人各系統(tǒng)均有損傷，對神經(jīng)系統(tǒng)受損傷更敏感、更重[2]。兒童期處于生長發(fā)育的關(guān)鍵時期，此期受到鉛毒性危害更大、持續(xù)時間更久、更受社會廣泛關(guān)注。目前國內(nèi)兒童血鉛水平為26.7 μg/L，其中8.6 %超過50 μg/L[2]。雖然很多行業(yè)和產(chǎn)品的生產(chǎn)致力于減低鉛及其制品的添加，但是由于生產(chǎn)工藝和技術(shù)要求無法完全替代或避免添加鉛及其制品，使得鉛污染處于低水平持續(xù)狀態(tài)[1]。研究發(fā)現(xiàn)即使血鉛水平低于10 μg/dL的低水平鉛暴露，兒童的智力發(fā)展、學(xué)習(xí)記憶能力和執(zhí)行功能仍有不同程度的損害[3,4]，因此，筆者梳理了目前有關(guān)低水平鉛暴露對兒童神經(jīng)系統(tǒng)損傷作用及機制的文獻作綜述，為預(yù)防和治療鉛暴露兒童神經(jīng)損傷提供參考，以便更好的促進兒童健康成長。

1 低水平鉛暴露對兒童神經(jīng)損傷作用

1.1低水平鉛暴露導(dǎo)致兒童感覺障礙 低水平鉛暴露降低兒童視、聽、嗅、觸等感覺功能，易導(dǎo)致感覺功能紊亂。Guy等通過電子顯微鏡、斷層掃描檢測鉛暴露小鼠，發(fā)現(xiàn)其視桿細胞和視錐細胞連接突觸變形、功能紊亂，視力受損嚴重[5]。吳靜等發(fā)現(xiàn)低水平鉛暴露影響中國兒童聽覺、視力、味覺和觸覺[6]。Audrey等發(fā)現(xiàn)長期鉛暴露與兒童視覺空間注意力損傷有關(guān)[7]。Yu等通過橫斷面調(diào)查聽力損傷發(fā)病率，鉛污染區(qū)3～7歲學(xué)齡前兒童血鉛水平為(4.94 ± 0.20)μg/dL是28.8 % 顯著高于血鉛水平為(3.85 ± 1.81)μg/dL 非污染區(qū)兒童聽力損傷發(fā)病率13.6 %[2]。

1.2低水平鉛暴露導(dǎo)致兒童智力、注意力、學(xué)習(xí)記憶、認知障礙 Hong等對中國學(xué)校8～12歲兒童橫斷面血鉛水平聯(lián)合瑞文測試智力發(fā)現(xiàn)血鉛水平低于44 μg/L時，智力與血鉛水平呈負相關(guān)[8,9]。歐洲食品安全局得出結(jié)論兒童血鉛升高1.22 μg/dL智商降低一個百分點[10]。Pan等對華南工業(yè)區(qū)兒童流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)血鉛與兒童智商呈顯著負相關(guān)[11]。Yu等研究發(fā)現(xiàn)出生前長期鉛暴露兒童有明顯多動、沖動，注意力不集中表現(xiàn)[1,7]。Wang等研究發(fā)現(xiàn)低水平長期鉛暴露SD大鼠的學(xué)習(xí)記憶障礙、認知能力降低[12]。鉛暴露導(dǎo)致兒童血鉛水平低于2 μg/dL是國際普遍關(guān)注的問題，兒童鉛暴露可能導(dǎo)致包括工作記憶障礙的行為和認知缺陷，并且可能持續(xù)到成年[4]。Anne等檢測鉛暴露三年級學(xué)生標準化閱讀和數(shù)學(xué)測試成績有關(guān)，即使血鉛水平極低也是如此，預(yù)防兒童鉛暴露對提高學(xué)習(xí)成績至關(guān)重要[13]。

1.3低水平鉛暴露導(dǎo)致兒童運動功能障礙 注意力缺陷多動障礙(ADHD)，主要表現(xiàn)為多動、沖動和注意力不集中[14]，是兒童時期常見的精神發(fā)育障礙性疾病[1]。Olivier等通過前瞻性隊列研究出生前后低水平鉛暴露水平與基于教師報告表、破壞行為障礙評估量表中較高的多動、沖動評分值有關(guān)聯(lián)[15]。任旭冉等發(fā)現(xiàn)大鼠飲用鉛溶液的模型具有ADHD典型的多動、沖動癥狀[16]。Meng等對低水平鉛暴露兒童薈萃分析發(fā)現(xiàn)鉛暴露增加罹患孤獨癥譜系障礙(ASD)的風(fēng)險[17]。

2 低水平鉛暴露對兒童神經(jīng)系統(tǒng)損傷機制

2.1低水平鉛暴露破壞兒童血腦屏障 血腦屏障具有控制物質(zhì)進出和維持微環(huán)境穩(wěn)態(tài)功能。兒童期血腦屏障發(fā)育尚未成熟，鉛及其化合物更易通過血液進入血腦屏障，破壞神經(jīng)細胞，引發(fā)一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[1]。首先，脈絡(luò)叢上皮細胞的連接蛋白-43(Cx-43)是間隙連接蛋白控制許多物質(zhì)進出[18]。研究表明低濃度鉛暴露可使Cx-43結(jié)構(gòu)受損，血腦屏障的毛細血管通透性增高[19]。鉛在BCB中積累，蛋白表達降低，結(jié)構(gòu)破壞、通透性增加。其次，鉛暴露激活非受體蛋白酪氨酸激酶(Src)介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，下調(diào)緊密連接蛋白質(zhì)(TJP)表達,破壞大腦屏障完整性[20]。另外，鉛暴露的脈絡(luò)叢上皮細胞(Z310)細胞膜中的銅轉(zhuǎn)運蛋白(CTR1)和ATP7A的表達下降，細胞內(nèi)的銅積累增加，游離銅離子容易與氧氣作用形成有毒的自由基(ROS)，可能是導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病發(fā)生的機制[21]。

2.2低水平鉛暴露破壞兒童神經(jīng)細胞及突觸結(jié)構(gòu) 神經(jīng)細胞分為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，是大腦處理信息的載體。低水平鉛暴露對神經(jīng)元損傷嚴重[22]。妊娠期和哺乳期鉛暴露的子鼠體內(nèi)海馬Tau蛋白磷酸化(P-tau)增加，可能導(dǎo)致微管功能紊亂造成神經(jīng)細胞死亡，可能是導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力降低的原因[23]。星形膠質(zhì)細胞是大腦中最豐富的細胞，鉛暴露的星形膠質(zhì)細胞失去保護作用，導(dǎo)致神經(jīng)元易凋亡[24]。鉛暴露的星形膠質(zhì)細胞C-fos和C-jun蛋白表達降低，可能是誘導(dǎo)神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞凋亡的原因[25]。低水平鉛暴露子鼠海馬星形膠質(zhì)細胞興奮性氨基酸谷氨酸(Glu)含量上升，抑制性氨基酸絲氨酸(Ser)、甘氨酸(Gly)和γ-氨基丁酸(γ-GABA)含量下降[26]可能是學(xué)習(xí)記憶障礙的原因。哺乳期鉛暴露大鼠海馬、小腦和前額葉皮層的神經(jīng)膠質(zhì)細胞突觸蛋白表達降低[27]。鉛暴露大鼠腦糖原含量和新陳代謝速率降低，影響腦中神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細胞的能量代謝。鉛暴露子鼠星形膠質(zhì)細胞糖原磷酸化酶(PYGM)及磷酸化酶激酶(PHKB)表達降低，進而導(dǎo)致磷酸化糖原合成酶(Gys)表達降低，糖原數(shù)量減少，影響腦能量代謝，降低大腦糖原水平和新陳代謝的速率，減少葡萄糖的可用性，可能會導(dǎo)致神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細胞之間的能量代謝障礙[28]。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞因子主要來源，長期低水平鉛暴露小鼠海馬小膠質(zhì)細胞的數(shù)量減少[29]，可能是導(dǎo)致海馬區(qū)缺少神經(jīng)營養(yǎng)因子，學(xué)習(xí)記憶能力減退[30]。

突觸是神經(jīng)元之間和神經(jīng)元與效應(yīng)細胞間信息交流的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。鉛暴露誘導(dǎo)突觸中線粒體拉長、腫脹或收縮[5]，突觸神經(jīng)末梢腫脹、突觸裂隙結(jié)構(gòu)模糊和增厚以及突觸小泡的密度增加[31]。鉛暴露大鼠抑制介導(dǎo)谷氨酸受體1(GluR1)表達[32]。鉛暴露下調(diào)海馬和前額葉長時程信號一氧化氮，導(dǎo)致突觸傳遞功能障礙[4]，降低工作和學(xué)習(xí)記憶[12]。Yang等發(fā)現(xiàn)鉛暴露大鼠海馬中突觸小泡蛋白2C(SV2C)表達降低，啟動子區(qū)限制性神經(jīng)元沉默原件(NRSE)表達升高，影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和突觸傳遞，影響突觸可塑性，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)傳遞異常以及神經(jīng)元功能障礙，進而導(dǎo)致學(xué)習(xí)和記憶障礙[33]。Miriam等發(fā)現(xiàn)妊娠期鉛暴露子鼠神經(jīng)突觸受損可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)的功能發(fā)生永久改變[34]

2.3低水平鉛暴露破壞兒童神經(jīng)系統(tǒng)離子平衡及其通道 鉛可以通過Ca2+、Zn2+、Fe2+通道進入細胞，模擬Ca2+、Zn2+、Fe2+破壞離子通道，打亂Ca2+、Zn2+、Fe2+平衡[4]。鉛誘導(dǎo)脈絡(luò)膜上皮銅轉(zhuǎn)運蛋白1(CRT1)表達上調(diào)，細胞內(nèi)的銅保留增加[21]，導(dǎo)致銅穩(wěn)態(tài)失調(diào)。鉛暴露可誘導(dǎo)鐵轉(zhuǎn)運蛋白1(FP1)表達，增加腦內(nèi)鐵的積累[35]。此外，F(xiàn)P1的過表達可以降低鉛暴露 PC12細胞鐵積累[36]，導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)的失衡。鋅是大腦發(fā)揮功能的必需元素，在BCB中存在鋅轉(zhuǎn)運蛋白(ZnT)，鉛暴露增加了脈絡(luò)膜上皮細胞中ZnT2的表達可能使更多的Zn離子沉積到細胞內(nèi)Zn池中，導(dǎo)致BCB細胞質(zhì)出現(xiàn)Zn相對缺乏狀態(tài)[37]。鉛離子取代線粒體中的鈣離子和鋅離子導(dǎo)致線粒體功能障礙、細胞能量代謝受損和凋亡[38]。血鉛和維生素D存在負相關(guān)關(guān)系，鉛會降低維生素D代謝酶、活化酶及受體表達，干擾維生素D代謝[39]。鉛可以通過二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白DMT1(IRE)進入大腦皮層，皮層鉛濃度明顯上升[40]。鉛暴露大鼠神經(jīng)元5-HT轉(zhuǎn)運蛋白(SERT)無法正常攝取5-HT[29]，出現(xiàn)認知缺陷[29]。另外，鉛暴露小鼠酪氨酸羥化酶和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的水平均增加，小鼠重復(fù)行為增多[41]。干擾電信號及化學(xué)信號多巴胺、去甲腎上腺素、五羥色胺等神經(jīng)傳遞[32]。Yuan等發(fā)現(xiàn)鉛暴露降低細胞活力，上調(diào)早期生長反應(yīng)基因1(EGR1)介導(dǎo)神經(jīng)分裂癥1(DISC1)基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病[42]。

2.4低水平鉛暴露促進兒童神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激 董桂娟等發(fā)現(xiàn)鉛暴露大鼠海馬、大腦皮層和小腦的一氧化氮合酶(NOS)活性受抑制[43]。鉛暴露的兒童大腦氧化應(yīng)激水平增高，一氧化氮合酶受破壞[44]，鉛暴露對大腦海馬、前額葉皮層氧化應(yīng)激影響最大[36]。李敏等發(fā)現(xiàn)低水平鉛暴露細胞上清液中SOD、GSH和GSH-PX含量均下降，MDA含量升高，推測鉛暴露細胞損傷的機制可能是氧化應(yīng)激[45]。于德娥等發(fā)現(xiàn)哺乳期鉛暴露大鼠神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)水平降低，Bax/Bcl-2比值降低，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激水平提高[46]。

3 討論

鉛是對神經(jīng)系統(tǒng)損傷最嚴重的金屬之一，兒童具有摸爬滾打習(xí)慣，經(jīng)常接觸墻壁涂料、玩具等，更容易受到鉛暴露。目前文獻報道低水平鉛暴露兒童的神經(jīng)損傷主要體現(xiàn)在感覺、運動、智力和學(xué)習(xí)記憶能力減退，其機制可能是損傷血腦屏障、神經(jīng)細胞、突觸可塑性，導(dǎo)致電解質(zhì)平衡紊亂和氧化應(yīng)激增強。筆者建議繼續(xù)加大對低水平鉛暴露兒童的健康問題關(guān)注，加快對低水平鉛暴露兒童神經(jīng)損傷的作用及機制的深層次研究，不斷研發(fā)新藥、防護用品，預(yù)防和治療兒童鉛暴露所致神經(jīng)損傷。積極引導(dǎo)企業(yè)為制定和落實降低鉛使用量和排放量生產(chǎn)標準，加大兒童健康教育宣傳力度，引導(dǎo)兒童做好防護措施，免受鉛暴露危害，更好的促進兒童健康成長。