周 瑩，蔡燕飛，鞏 凱，史勁松

（江南大學(xué)藥學(xué)院，江蘇無錫 214122）

0 引言

突如其來的新冠肺炎疫情打亂了所有人的生活節(jié)奏，包括高校的正常開學(xué)和課堂教學(xué)。根據(jù)《教育部應(yīng)對新型冠狀病毒感染肺炎疫情工作領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室關(guān)于在疫情防控期間做好普通高校在線教學(xué)組織與管理工作的指導(dǎo)意見》等有關(guān)精神與要求，眾多高校紛紛開展組織在線教學(xué)活動。相對于理論課而言，實(shí)踐、實(shí)驗(yàn)類課程的線上教育資源較少，也不宜采用直播的方式授課。而實(shí)踐環(huán)節(jié)是工程專業(yè)的根本，在本科教學(xué)體系中有著十分重要的地位，它是提高學(xué)生實(shí)踐能力、動手能力和人才培養(yǎng)質(zhì)量的重要途徑，也是工程認(rèn)證明確要求必須進(jìn)行完善的教學(xué)體系［1-4］。如何有效開展線上實(shí)踐教學(xué)活動成為完成本次疫情中教學(xué)工作所要攻克的難關(guān)之一。由于制藥行業(yè)的特殊性，學(xué)生很難真正進(jìn)入符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practices，GMP）的生產(chǎn)車間核心部門學(xué)習(xí)［5］，2014 年，制藥工程專業(yè)在大四的課程中增設(shè)了制藥工藝綜合實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)，以藥物的小試制備和質(zhì)量評價(jià)為主線，開設(shè)相應(yīng)的綜合實(shí)驗(yàn)課程；同時(shí)以該實(shí)踐環(huán)節(jié)相關(guān)內(nèi)容為藍(lán)本，逐步建設(shè)可在線開放的制藥虛擬仿真系統(tǒng)［6-9］。本文將以該系統(tǒng)中的代表性組成部分“重組人干擾素α2b 注射液生產(chǎn)線虛擬仿真教學(xué)”為例，探討將線上教學(xué)作為實(shí)踐教學(xué)手段組成部分的必要性、可行性。以及實(shí)施應(yīng)用效果，為教育工作者在疫情下做出應(yīng)急預(yù)案提供參考。

1 構(gòu)建生物制藥仿真實(shí)踐教學(xué)平臺的必要性

重組蛋白藥物是以基因工程和細(xì)胞工程等技術(shù)生產(chǎn)的、源自生物體內(nèi)的蛋白藥物，已成為現(xiàn)代生物技術(shù)生產(chǎn)的最為重要的藥品之一，人胰島素、人生長激素、人促紅細(xì)胞生成素、粒細(xì)胞集落刺激因子、α干擾素和β干擾素等品種已取得良好的應(yīng)用效果，并產(chǎn)生了巨大的社會效益［10-11］。生物技術(shù)制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展也迫切需要具有生物制藥技術(shù)理論又對生物制藥實(shí)踐過程了解的專業(yè)人才。我國眾多高校在開展生物制藥教學(xué)時(shí)，常常為缺乏實(shí)踐生產(chǎn)線而困擾。主要原因在于：

（1）生物制藥生產(chǎn)線投入大，下游設(shè)備昂貴，需要專門技術(shù)人員參與，例如注射用凍干粉針劑的制備實(shí)驗(yàn)中，需要大型的冷凍干燥機(jī)才能完成，一般高校很難真正搭建出滿足規(guī)范的生產(chǎn)線或中試生產(chǎn)線用于本科教學(xué)。

（2）隨著藥品GMP法規(guī)的嚴(yán)格實(shí)施，很多制藥企業(yè)由于受到GMP車間凈化潔凈度的要求限制，不可能組織大規(guī)模的學(xué)生進(jìn)入制藥企業(yè)生產(chǎn)基地參觀學(xué)習(xí)。但是GMP的管理、組織實(shí)施是制藥工程專業(yè)學(xué)生必須掌握的基本知識，不能僅僅局限于理論教學(xué)，還需要提供充足的實(shí)踐認(rèn)知和操作學(xué)習(xí)。

（3）生物技術(shù)藥品生產(chǎn)過程長，實(shí)驗(yàn)步驟多，實(shí)驗(yàn)資金投入大，很多高校制藥工程專業(yè)很難支撐中試生產(chǎn)線的實(shí)際運(yùn)行成本。

（4）隨著我國在生物藥品生產(chǎn)領(lǐng)域向國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，一些蛋白原料藥生產(chǎn)模式發(fā)生了較大程度變化，其中以中國倉鼠卵巢細(xì)胞高密度培養(yǎng)生產(chǎn)技術(shù)成為主流，要求教學(xué)實(shí)踐內(nèi)容適應(yīng)行業(yè)的變化，而這種變化需要從整個(gè)生產(chǎn)體系重新架構(gòu)。如果能夠通過虛擬仿真技術(shù)，可以快速進(jìn)行工藝及設(shè)備的調(diào)整，以適應(yīng)生產(chǎn)模式的變化［12-15］。

除此之外，該平臺采用互聯(lián)網(wǎng)線上教育模式，為諸如此次疫情等突發(fā)公共事件下的本科教學(xué)活動提供了有利而迅速地支持。

2 生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)及其模塊構(gòu)成

生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)基于“能實(shí)不虛、虛實(shí)結(jié)合”的原則，以藥學(xué)院小試教學(xué)實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)、以科研項(xiàng)目及企業(yè)GMP 生產(chǎn)車間為藍(lán)本，依托3D 仿真、多媒體和數(shù)據(jù)庫技術(shù)，將藥廠布局、實(shí)驗(yàn)設(shè)備真實(shí)呈現(xiàn)，將難以觀察到的設(shè)備內(nèi)部結(jié)構(gòu)可視化，將高成本、高危環(huán)境的實(shí)訓(xùn)項(xiàng)目常規(guī)化，通過與現(xiàn)有的教學(xué)實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，起到相互補(bǔ)充、相互促進(jìn)的效果。

該系統(tǒng)以重組人干擾素α2b 的注射液生產(chǎn)為主線，包括菌種活化、擴(kuò)種、發(fā)酵、蛋白純化、灌裝、冷凍干燥、壓蓋、質(zhì)檢等工序（見圖1），涵蓋工程設(shè)計(jì)、設(shè)備仿真、工藝仿真、生產(chǎn)操作仿真、驗(yàn)證仿真和在線考試等模塊（見圖2）。

圖1 生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)架構(gòu)

圖2 生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)主界面

2.1 工程設(shè)計(jì)模塊

包含藥廠工藝、混成自動電壓控制及消防、給排水等系統(tǒng)主輔專業(yè)相關(guān)圖紙，以便學(xué)生學(xué)習(xí)工程圖紙?jiān)O(shè)計(jì)規(guī)范等知識點(diǎn)。提供工藝流程框圖、相關(guān)設(shè)計(jì)文檔電子書，作為學(xué)生對于藥廠工藝設(shè)計(jì)流程的借鑒并加深其理解［見圖3（a）］。

2.2 設(shè)備仿真模塊

使用計(jì)算流體動力學(xué)、剛體動力學(xué)技術(shù)對于關(guān)鍵的工藝設(shè)備進(jìn)行液體流動和顆粒流動（包括多相）模擬與展示，最大程度展示設(shè)備的工作原理，提供對新版GMP潔凈度等系列規(guī)范要求的解讀，為教學(xué)提供可視化的深度解析。對于設(shè)備進(jìn)行三維建模，可進(jìn)行在線旋轉(zhuǎn)、瀏覽等操作；提供設(shè)備的內(nèi)部結(jié)構(gòu)剖視圖和裝配圖；提供設(shè)備日常運(yùn)行注意事項(xiàng)等文字性輔助屬性描述［見圖3（b）］。

2.3 工藝仿真模塊

基于操作邏輯與底層數(shù)據(jù)庫實(shí)時(shí)通信技術(shù)，實(shí)現(xiàn)二維和三維工藝操作同步。在三維場景執(zhí)行工藝設(shè)備操作的同時(shí)，二維工藝流程中設(shè)備閥門的狀態(tài)參數(shù)同步變化。反之，在二維流程中進(jìn)行操作時(shí)，可實(shí)時(shí)顯示在三維場景中的動作與參數(shù)反饋。提供基于工藝設(shè)計(jì)流程的仿集散控制系統(tǒng)（Distributed Control System，DCS）系統(tǒng)控制界面，可模擬所有的工段操作、變量監(jiān)控和儀表顯示等［見圖3（c）］。

2.4 生產(chǎn)操作仿真模塊

按崗位角色（車間主任、工段長、設(shè)備操作工）進(jìn)行任務(wù)分配，實(shí)現(xiàn)具體工藝操作的多人協(xié)同，可由教師在服務(wù)端統(tǒng)一分配組員完成同一工藝或同一工藝不同工段的多人協(xié)作。將最新GMP 標(biāo)準(zhǔn)融入生產(chǎn)仿真的各個(gè)場景，充分體現(xiàn)藥品生產(chǎn)安全性和可溯源性［見圖3（d）］。

圖3 生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)各模塊界面

2.5 工藝驗(yàn)證模塊

采用計(jì)算機(jī)模擬檢測空調(diào)系統(tǒng)出風(fēng)口風(fēng)速、壓力、溫濕度等參數(shù)，學(xué)生須根據(jù)生產(chǎn)對潔凈度的要求，合理設(shè)置空調(diào)系統(tǒng)各參數(shù)，并完成工藝驗(yàn)證，編制驗(yàn)證報(bào)告并存檔。

2.6 在線考核模塊

以生產(chǎn)操作仿真模塊中的故障模擬與排除為基礎(chǔ)，結(jié)合考試系統(tǒng)的自動評分機(jī)制和題庫，可隨機(jī)形成包括理論和實(shí)踐操作的考卷，檢查學(xué)生實(shí)驗(yàn)與實(shí)踐教學(xué)的效果。預(yù)設(shè)了數(shù)種生產(chǎn)和工藝操作過程中常見故障，讓學(xué)生進(jìn)行排除，并根據(jù)執(zhí)行的邏輯操作進(jìn)行自動考核評分。建立了與生產(chǎn)安全、工藝知識點(diǎn)、工藝操作相關(guān)的理論題庫，在服務(wù)端可選擇自動生成考卷，組織一次或多次考試，并對答卷自動評分和成績打印。

3 生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)在實(shí)踐教學(xué)中的應(yīng)用

3.1 提供學(xué)生在線實(shí)踐和操作訓(xùn)練

以生產(chǎn)流程為主線，進(jìn)行崗位場景的切換，涉及安全生產(chǎn)的各個(gè)工序環(huán)節(jié)，充分體現(xiàn)各種類型藥品生產(chǎn)過程中的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系和新版GMP 標(biāo)準(zhǔn)中對于人流、物流和工器具流的規(guī)范要求。三維沉浸式立體交互模式可進(jìn)一步方便學(xué)生，對提高整個(gè)藥品生產(chǎn)全過程的認(rèn)知學(xué)習(xí)。

3.2 展示生物制藥相關(guān)設(shè)備結(jié)構(gòu)和運(yùn)行原理

通過對生物制藥主要設(shè)備，如發(fā)酵罐、連續(xù)流離心機(jī)、復(fù)性罐、超濾設(shè)備、層析設(shè)備、制水設(shè)備、凍干機(jī)、灌裝機(jī)以及多種凈化設(shè)備進(jìn)行三維展示，通過裝置結(jié)構(gòu)、功能部件的多角度、運(yùn)行狀態(tài)展示，解析設(shè)備運(yùn)行原理，滿足學(xué)生深入認(rèn)知設(shè)備原理及設(shè)備結(jié)構(gòu)的要求。

3.3 展示復(fù)雜工藝過程的控制，培養(yǎng)學(xué)生對工程問題的處理能力

通過在生物制藥生產(chǎn)線中各選擇數(shù)種典型的工藝模組單元進(jìn)行操作仿真實(shí)訓(xùn)，采用二維DCS 系統(tǒng)和三維設(shè)備工藝操作相結(jié)合的方式，標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（Standard Operating Procedure，SOP）重點(diǎn)體現(xiàn)復(fù)雜工藝設(shè)備的多人協(xié)同操作、安全規(guī)范的操作以及常見故障的模擬設(shè)置與排除。實(shí)現(xiàn)工藝操作工段的任意選擇執(zhí)行和斷點(diǎn)記憶，在保持分課時(shí)教學(xué)連續(xù)性的同時(shí)，避免了重復(fù)，提升了教學(xué)效果。通過對工藝操作的全過程自動演示和講解，依托視頻接入和交互效果的動態(tài)加載技術(shù)，加深學(xué)生對于工藝操作的認(rèn)識和理解。

3.4 用于制藥工程設(shè)計(jì)教學(xué)，培養(yǎng)學(xué)生的工程設(shè)計(jì)能力

通過展現(xiàn)生物制藥生產(chǎn)線工程設(shè)計(jì)中的相關(guān)設(shè)計(jì)規(guī)范、設(shè)計(jì)文檔、工藝流程、輔助專業(yè)設(shè)計(jì)等資料，盡可能從基礎(chǔ)設(shè)計(jì)理論、三維工程設(shè)計(jì)等多個(gè)角度幫助學(xué)生理解制藥工程設(shè)計(jì)的概念，建立初步的工程設(shè)計(jì)認(rèn)知能力。

3.5 對學(xué)生實(shí)踐能力進(jìn)行考核

學(xué)生需經(jīng)過在線考核方可獲得該門課程的總評成績。利用大數(shù)據(jù)思想，教師可通過分析學(xué)生的學(xué)習(xí)過程、操作習(xí)慣、易錯(cuò)問題等，指導(dǎo)學(xué)生進(jìn)行更深入的實(shí)踐技能學(xué)習(xí)，并通過持續(xù)改進(jìn)構(gòu)建，更有效、更適合的教學(xué)模式，不斷提升學(xué)生的實(shí)踐能力。

4 生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)的實(shí)施效果

4.1 教學(xué)內(nèi)容形象、生動、直觀

生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)將藥廠布局、實(shí)驗(yàn)設(shè)備逼真呈現(xiàn)，將難以觀察的設(shè)備內(nèi)部結(jié)構(gòu)可視化，對復(fù)雜零部件任意位置、任意角度進(jìn)行剖切，學(xué)生可以進(jìn)入虛擬廠區(qū)進(jìn)行觀察和操作，系統(tǒng)中還設(shè)計(jì)了故障模擬環(huán)節(jié)，學(xué)生需要排除故障后，才可以進(jìn)入到下一階段的操作。

4.2 教學(xué)過程安全

生物制藥系統(tǒng)關(guān)系到很多危險(xiǎn)系數(shù)較高或大型的精密實(shí)驗(yàn)設(shè)備，如高壓滅菌容器、蒸汽發(fā)生器、大型生物發(fā)酵罐、凍干設(shè)備、離心設(shè)備等，學(xué)生操作實(shí)驗(yàn)設(shè)備的機(jī)會較少，初次使用的危險(xiǎn)性也較高。利用該系統(tǒng)對這些設(shè)備開展虛擬仿真教學(xué)，可提高安全系數(shù)，擴(kuò)展學(xué)生可操作的內(nèi)容范圍，如從發(fā)酵罐的滅菌、投料、接種、溫度、壓力、攪拌速度等反應(yīng)參數(shù)的設(shè)定，到取樣、檢測等都能通過計(jì)算模擬進(jìn)行，并能看到各個(gè)條件下的設(shè)備運(yùn)行狀態(tài)，并計(jì)算得出產(chǎn)量、能耗等數(shù)據(jù)。

4.3 教學(xué)成本低

生物制藥相關(guān)的GMP 車間以及大型設(shè)備價(jià)格都非常昂貴，并且每批次生產(chǎn)周期長達(dá)數(shù)周，實(shí)驗(yàn)成本大。該類實(shí)驗(yàn)通過虛實(shí)結(jié)合，采用教學(xué)小試實(shí)驗(yàn)結(jié)合計(jì)算機(jī)模擬中試生產(chǎn)，可以大大節(jié)約成本，即便學(xué)生“操作”失誤，也可以重復(fù)進(jìn)行，不必?fù)?dān)心實(shí)驗(yàn)消耗浪費(fèi)的問題。

4.4 解決工廠實(shí)習(xí)難的困局

制藥企業(yè)大都危險(xiǎn)性高，環(huán)境、衛(wèi)生和安全要求嚴(yán)格，生產(chǎn)過程也日趨集成化、自動化、連續(xù)化，學(xué)生動手實(shí)踐的機(jī)會越來越少。通過生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)，可以幫助學(xué)生更好地理解相關(guān)工藝原理、操作環(huán)境、過程與控制系統(tǒng)、故障處理、三廢處理、生產(chǎn)安全等，增強(qiáng)學(xué)生的動手能力、實(shí)踐能力和工程意識。

4.5 提升學(xué)生工程能力

生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)通過給出重組人干擾素α2b注射液的生產(chǎn)實(shí)例，將復(fù)雜工程問題形象化，鍛煉學(xué)生對具體工程問題的分析能力，以及探索并解決方案的能力，最終實(shí)現(xiàn)基于數(shù)學(xué)模型的過程預(yù)測和控制，完成特定產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的多目標(biāo)優(yōu)化。

通過在線學(xué)習(xí)的方式，平臺及時(shí)收集學(xué)生訪問、實(shí)驗(yàn)過程中的各類數(shù)據(jù)，利用大數(shù)據(jù)分析促進(jìn)平臺的優(yōu)化升級，亦可反饋給授課教師對學(xué)生進(jìn)行個(gè)性遠(yuǎn)程指導(dǎo)，提高學(xué)生的整體水平。

5 結(jié)語

生物制藥虛擬仿真系統(tǒng)內(nèi)容以重組人干擾素α2b的“菌種活化-擴(kuò)種-發(fā)酵罐逐級發(fā)酵放大-蛋白純化-凍干制劑-質(zhì)量評價(jià)”為主線，以實(shí)驗(yàn)教學(xué)小試實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)，借助現(xiàn)代計(jì)算機(jī)虛擬仿真手段，模擬企業(yè)中試放大生產(chǎn)線，將實(shí)驗(yàn)與虛擬相互補(bǔ)充。通過工程設(shè)計(jì)、設(shè)備仿真、工藝仿真、生產(chǎn)操作仿真、工藝驗(yàn)證、在線考核等模塊，形成系統(tǒng)化知識體系，并以實(shí)景操作、故障排除、在線考核、師生互動等新穎的線上教學(xué)模式提高教學(xué)效果，為疫情期間的本科教學(xué)活動豐富優(yōu)質(zhì)的教學(xué)內(nèi)容，提升學(xué)生解決復(fù)雜工程問題的能力，保障制藥行業(yè)的優(yōu)質(zhì)人才資源。