喻錄容，劉麗梅

（1.重慶醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院，重慶 400016；2.重慶佑佑寶貝婦兒醫(yī)院，重慶 401147）

隨著人群普遍文化和生活水平提高，兒童教育向德智體全面發(fā)展，結合當今就業(yè)、婚姻等，越來越多的家長開始重視兒童的生長發(fā)育問題。近年來，以矮身材為主訴就診于各大醫(yī)院門診的兒童也日漸增多。矮小癥是以身材矮小為主證的一類疾?。?］，其中特發(fā)性身材矮小癥（Idiopathic short stature，ISS）最為常見。ISS指一組排除已知原因（如內分泌疾病、遺傳物質異常、低出生體重、慢性系統(tǒng)性疾病、骨骼疾病等）而生長激素正常的的身材矮小癥。目前，中醫(yī)藥沒有明確的有關特發(fā)性身材矮小癥的專論及相關治療，僅有極少量的采用中醫(yī)辨證結合重組人生長激素（Recombinant human growth hormone，rhGH）方式治療兒童特發(fā)性身材矮小的文章。2003年美國FDA拓寬治療范圍，批準rhGH用于特發(fā)性矮身材患兒的治療。但是亞洲國家普遍還未將其納入說明書適應癥，主要原因在于還存在較多爭議。有研究證明rhGH治療后生長速率（Growth velocity，GV）較用藥前顯著提升，治療后身高增加明顯［2-4］，但也有研究報道ISS患兒經(jīng)過rhGH治療，最終身高僅提高 2～4cm，效果不理想［5］，rhGH短期與長期是否均有療效，效果如何，是否具有安全性是患兒家屬和醫(yī)生最期望得到的解答。然而，關于ISS療效和安全性的單個臨床研究例數(shù)普遍偏小，結果穩(wěn)定性低，而Meta分析方法可有效的綜合各個研究。目前已有學者相繼收集并更新國外應用rhGH的療效的相關數(shù)據(jù)，并進行了系統(tǒng)評價［6-7］，而對超說明書用藥的亞洲地區(qū)還未進行綜合性的數(shù)據(jù)分析，因此本研究運用Meta分析方法，系統(tǒng)評價了rhGH用于治療特發(fā)性身材矮小癥的短期和長期效果以及相關安全性，旨在為亞洲地區(qū)及我國臨床合理應用提供循證參考，為中西藥結合治療特發(fā)性身材矮小癥奠定基礎。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

研究類型：隨機對照試驗（RCT），無論是否采用盲法；語種限定為中文和英文 。

研究對象：既往未使用生長激素及類似物治療，且具有明確診斷標準和依據(jù)的亞洲地區(qū)特發(fā)性矮小癥患兒，年齡小于18歲。

干預措施：治療組接受至少6個月及以上基因重組人生長激素治療，藥物廠牌、每周治療劑量及注射次數(shù)不限，對照組不給予治療或予以安慰劑療法。若研究涉及劑量依賴療法，如最初設置了空白對照，一定時間后空白對照組使用 rhGH，Meta 分析時僅納入設置空白對照時期患兒各項指標的變化。

結局指標：rhGH 短期療效：治療后骨齡（Bone age，BA）對比、治療后身高增長速率（Growth velocity，GV）、治療后身高（Height，Ht）；rhGH 長期療效：治療后成人身高（Finalheight，F(xiàn)H）；以及治療期間或者隨訪時發(fā)現(xiàn)的藥物相關不良反應例數(shù)或者發(fā)生率 。

排除標準：①無法單獨提取資料的文獻；②重復發(fā)表文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、OVID、EBSCO、Web of science、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、中國維普科技期刊數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2019年7月13日。 英文檢索詞：①Child*，Infant*，Toddler*，pediatr*，Paediatr*；②Recombinant human growth hormone；③Short stature。中文檢索詞：①兒童，兒科，幼兒，小兒，青少年；②重組人生長激素；③矮小癥。根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫要求，將檢索詞組合成不同的檢式。

1.3 資料提取與質量評價

由兩名研究員獨立篩選文獻，提取資料，并交叉核對。如有分歧通過討論解決。按照預先制訂的檢索策略獲得檢索結果。對檢索出來的文獻通過閱讀標題和摘要，剔除明顯不相關文獻后進行全文閱讀，篩選出本研究納入的文獻。如有必要，聯(lián)系作者取得更多的研究信息后再行判斷。提取內容主要包括：①納入文獻基本信息：第一作者、發(fā)表時間、研究實施國家、研究時間段、治療組與對照組例數(shù)、失訪人數(shù)；②研究對象：年齡、診斷；③干預措施：rhGH每周治療劑量、療程，基礎治療等情況；④質量評價相關內容；⑤結局指標。

1.4 統(tǒng)計分析

RCT按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0［8］推薦的偏倚風險評價方法，包括6項：隨機序列生成方法、分配隱藏方法、盲法實施方法、數(shù)據(jù)完整性、報告偏倚和其他偏倚。由兩位評價員對納入研究獨立進行方法學質量評價，如遇分歧通過討論解決。應用State 12.0軟件完成統(tǒng)計分析。因為結局指標單位統(tǒng)一，所以連續(xù)型變量采用加權均數(shù)差（Weighted Mean Difference，WMD）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）進行合并分析。首先對納入文獻行異質性分析，采用χ2檢驗分析統(tǒng)計學異質性，檢驗水準為α=0.1，即P≤0.1為差異有統(tǒng)計學意義。若P＞0.1和I2＜50%，采用固定效應模型分析；反之，用隨機效應模型進行合并，并采用亞組分析和敏感性分析探討異質性來源。敏感性分析通過逐個剔除單個研究對總體分析結果的影響進行。另外，采用begg法［9］和egger法［10］定量檢驗發(fā)表偏倚。對于無法合并的納入文獻，采取描述性分析。

2 結 果

2.1 納入研究基本信息

初次檢索電子數(shù)據(jù)庫文獻1239篇，通過endnoteX7和醫(yī)學文獻王去除重復文獻后獲得782篇，然后閱讀題目和摘要去除595篇，獲得187篇文獻并下載；最后通過閱讀全文納入文獻14篇［5，11-23］。共1290例ISS患兒，其中試驗組667例，對照組623例。其中涉及治療后骨齡12篇［12-23］，治療后生長速度13篇［5，11-21，23］，治療后身高6篇［16-20，22］，治療后成人身高5篇［11，13-16］，有報告不良反應情況描述的13篇［5，11-20，22-23］。篩選流程見圖1，納入研究基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果Figure 1 Flow chart andresults of literature screening

2.2 方法學質量評價結果

5項［13，15，17-19］研究采用隨機數(shù)字表法，2項［5，21］研究采用配對設計方法，3項［12，16，22］研究根據(jù)家長意愿進行分配，3項［11，14，19］研究只描述了隨機，1項［23］研究根據(jù)入院單雙號進行分配。所有文獻的分配隱藏，盲法均不清楚；3項［5，11，21］研究患者退出或失訪，其中2項［5，21］研究描述ITT分析，其余研究均完整；2項［5，21］研究的選擇性報告結果為低風險，其他均不清楚。所有研究的其他偏倚來源均不清楚，見表2。

表2 方法學評價結果

2.3 Meta分析結果

治療后骨齡比較。共納入研究12篇，治療組606例，對照組590例。異質性分析提示差異無統(tǒng)計學意義（I2=0.0%，P＞0.1），因此采用固定效應模型進行分析。 療程等于6個月的研究3篇［13，21-22］，結果提示rhGH治療組與對照組骨齡比較差異無統(tǒng)計學意義［WMD=-0.11，95%CI（-0.71，0.8），P=0.709］；療程等于1年的研究9篇［12-14，16-20，23］，結果提示rhGH治療組高于照組 ［WMD=0.37，95%CI（0.11，0.64），P=0.006］；療程大于1年的研究3篇［13，15，16］，結果提示rhGH治療組與對照組骨齡比較無統(tǒng)計學意義［WMD=0.24，95%CI（-0.51，0.99），P=0.535］。

治療后生長速率比較。共納入研究13篇，治療組629例，對照組585例。異質性分析提示差異無統(tǒng)計學意義（I2=92.1%，P=0.000），因此采用隨機效應模型進行分析。 結果提示rhGH治療組高于對照組 ［WMD= 3.79，95%CI（2.96，4.62），P=0.000］。

因異質性較大，也為了比較各個不同療程的情況，將療程按照6個月、1年、大于1年進行亞組分析，各組異質性有所減少。 療程等于6個月的研究4篇［5，13，21-22］，結果提示rhGH治療組高于對照組，生長速度比較差異有統(tǒng)計學意義［WMD=3.6，95%CI（1.8，5.14），P=0.000］；療程等于1年的研究8篇［12-14，19-20，23］，結果提示rhGH治療組高于照組，生長速度比較有統(tǒng)計學意義［WMD=4.1，95%CI（3.16，5.03），P=0.000］；療程大于1年的研究3篇［11，13，15］，結果提示rhGH治療組高于對照組，生長速度比較差異有統(tǒng)計學意義［WMD=3.79，95%CI（2.96，4.62），P=0.000］。敏感性分析：通過逐個剔除單個研究發(fā)現(xiàn)對總體分析結果的影響較小，說明本研究指標結果較為穩(wěn)定。

治療后身高比較。共納入研究6篇，治療組295例，對照組293例。異質性分析提示差異無統(tǒng)計學意義（I2=0.0%，P=0.485），因此采用固定效應模型進行分析。 結果提示rhGH治療組高于對照組 ［WMD=7.61，95%CI（6.02，9.20），P=0.000］。

治療后成人身高比較。治療后成人身高5篇，治療組234例，對照組231例。異質性分析提示差異無統(tǒng)計學意義（I2=0.0%，P＝0.804），因此采用固定效應模型進行分析。 結果提示rhGH治療組高于對照組 ［WMD=5.47，95%CI（4.81，6.13），P=0.000］。

2.4 不良反應

有不良反應情況描述文章13篇，報道出現(xiàn)不良反應12篇。暫時性空腹血糖身高：rhGH治療組8例（1.4%），對照組5例（0.94%），兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.427）；甲狀腺功能異常：rhGH治療組8例（1.4%），對照組10例（1.79%），兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.603）；膝部疼痛：rhGH治療組10例（1.75%），對照組19例（3.4%），兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.085）；水腫：rhGH治療組4例（0.7%），對照組2例（0.36%），兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.437）；頭疼：rhGH治療組未報道，對照組1例（0.18%）；谷丙轉氨酶異常：僅rhGH治療組2例（0.35%）；注射皮膚局部紅腫：僅rhGH治療組17例（2.98%）。

2.5 發(fā)表偏倚分析

對治療后骨齡和生長速度的研究進行 begg和egger檢驗，結果提示治療后骨齡發(fā)表偏倚可能性?。跴（begg）=1.0，P（begg）=0.538］；治療后生長速度發(fā)表偏倚可能性?。跴（begg）=0.198，P（begg）=0.888］。其他幾個終指標納入研究數(shù)量較少，因此未進行該檢驗。

3 討 論

《內經(jīng)》云：“人之始生，以母為基，以父為檐。”小兒的身高與父母的遺傳因素有極其密切的關系，而家族性身材矮小就是特發(fā)性身材矮小癥的常見臨床類型之一。重組人生長激素由重組DNA技術生產的生長激素類似物，可促進機體蛋白質的合成，促進骨骼肌細胞生長，增強肌力，增加骨骼長度，從而促進生長和發(fā)育［24-25］。自rhGH用于ISS患兒治療以來，一直備受強烈的爭議［26］。本研究按Cochrane系統(tǒng)評價方法系統(tǒng)地收集國內外各數(shù)據(jù)庫建庫時間至2019年7月期間公開發(fā)表的文獻，并對納入研究結果進行合并分析，旨在定量評價rhGH用于治療亞洲特發(fā)性身材矮小癥的短期、長期療效和相關安全性，為國內臨床合理應用提供循證參考，為中西藥結合治療特發(fā)性身材矮小癥奠定基礎。將納入的RCT文獻進行Meta分析，結果顯示rhGH治療組與對照組的生長速度、治療后身高、治療后成人身高和療程為1年的治療后骨齡比較差異均有統(tǒng)計學意義，且rhGH治療組明顯高于對照組。而對療程為6個月的治療后骨齡比較［WMD=-0.11，95%CI（-0.71，0.8），P=0.709］，療程為大于1年的治療后骨齡比較［WMD=0.24，95%CI（-0.51，0.99），P=0.535］差異無統(tǒng)計學意義。就本研究的證據(jù)而言，rhGH可促進ISS的生長，成人身高獲益性較大。另外，從結果中也可看出，療程為1年的生長速度高于療程為6個月和療程大于1年的生長速度。所以使用rhGH治療過程中的生長速度很可能出現(xiàn)開始增加，到一定程度后又逐漸降低的情況。這可能與身高在經(jīng)歷一個高峰增長之后處于一個相對平穩(wěn)增長的狀態(tài)有關［27］。肝藏血，在體合筋，肝血充足，筋得其養(yǎng)，而肝臟是生長激素發(fā)揮作用的主要靶器官［28］，可能是長時間的刺激，導致肝血暫時虧虛，兒童生長趨于緩慢。西醫(yī)也有提到當rhGH長期刺激抑制肝臟 JAK-STAT信號通路，肝臟STAT5的磷酸化被抑制，從而使肝臟對生長激素刺激的敏感性降低［29］。ISS屬中醫(yī)“五遲”范疇［1］，腎和脾是非常重要的臟腑。腎藏精，主骨生髓，主生殖發(fā)育，為先天之本?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗吩啤芭悠邭q，腎氣盛，齒更發(fā)長”?？梢娔I氣在兒童的生長發(fā)育階段有著非常重要的影響。而脾為后天之本，為氣血化生之源。若脾氣不足，兒童納差，可引起生長發(fā)育延遲。研究組提出rhGH的“效果減弱”現(xiàn)象能否在以調理脾腎的中藥或者中成藥結合治療下延遲或者不出現(xiàn)，如果成功延遲了，是否可以增加ISS成人身高獲益程度？近年來，中藥結合rhGH治療ISS有些許增加，但大多僅比較中西結合組與單純西藥組治療有效率，其中原因機制基本未做詳細探討。僅有1篇研究［1］報道中藥結合rhGH相對單純的rhGH治療ISS，具有明顯促生長作用，使得生長潛力得到充分發(fā)揮。所以通過延遲“rhGH效果減弱”時間獲取成人身高獲益程度的研究目前還極度空缺，還需繼續(xù)探索和證實。

在安全性方面，有研究指出重組人生長激素可通過提高機體營養(yǎng)物質的轉化率，達到增強免疫功能的作用，在治療期間只要根據(jù)患兒的個體差異，選擇合適的劑量，并注意監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺等指標，就不會出現(xiàn)明顯的不良反應［18］。本研究納入13篇描述了是否出現(xiàn)不良反應情況的RCT文獻，12篇報道了有不良反應的發(fā)生。最常見的不良反應為暫時性血糖身高、注射部位為紅腫、甲狀腺功能異?；虻拖?、膝部疼痛等，且在停藥后、服用左旋甲狀腺素鈉片、補充鈣劑后可以消失，且暫時性血糖身高、甲狀腺功能異常、膝部疼痛的不良反應發(fā)生率治療組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。結果提示這些不良反應不一定是由rhGH引起，即使出現(xiàn)，也能得到較好的控制。這與上述研究結果類似。

本研究的局限在于納入研究質量中等稍偏下，可能存在選擇性偏倚；納入研究樣本量較少，可能影響結果穩(wěn)定性；僅檢索中、英文公開發(fā)表文獻，存在潛在發(fā)表偏倚。

綜上所述，本研究中rhGH治療組與對照組的生長速度、治療后身高、治療后成人身高和療程為1年的治療后骨齡比較均有統(tǒng)計學意義，且rhGH治療組明顯高于對照組；而對療程為6個月的治療后骨齡、療程為大于1年的治療后骨齡、暫時性血糖身高、甲狀腺功能異?；虻拖孪ゲ刻弁吹牟涣挤磻l(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。提示rhGH治療ISS有效果，且不增加不良反應發(fā)生率。鑒于納入研究的局限性，其結論需要大量國內外大樣本、前瞻性的RCT加以驗證。