李 娜 田顯庭 董 馨 馬飛祥 薛培鳳（內蒙古醫(yī)科大學藥學院呼和浩特010110）

1 前言

老年骨質疏松主要是以骨質含量低及骨結構退化為特點的代謝性骨病[1]。骨質疏松已成為制約中老年人生活健康的主要代謝性疾病之一，每年巨額的醫(yī)療費用消耗在此病的治療和護理等方面。2015年在美國治療骨質疏松骨折性疾病的總成本約為190億美元，預計到2040年將激增3倍以上[2]。隨著人類社會的快速發(fā)展，人口密度的逐年增大及嚴重的老齡化趨勢，我國骨質疏松患者預計到2030年將達到3.3億。老年骨質疏松有諸多發(fā)病原因，年齡增長引起身體各器官的衰老是主要原因，另外也包括激素水平的改變、基因突變、生長因子、微量元素等。西醫(yī)關于老年骨質疏松的治療主要分為抗骨骼吸收和促進骨骼形成兩大類，抗骨吸收代表藥物有依替膦酸鈉、唑來膦酸鹽、狄諾塞麥、雷洛昔芬等，促進骨形成代表藥物有特立帕肽、安巴洛他定等，此外還包括部分補充稀有元素的藥物[3]。

中醫(yī)將老年骨質疏松分為腎陽虛、肝腎陰虛、脾腎陽虛及氣滯血瘀四個證候類型[4]，向楠[5]提出痰濁也是引起老年骨質疏松的病因。骨質疏松的發(fā)生多與肝脾腎有關，中醫(yī)認為“腎乃先天之本，腎主藏精，腎主骨生髓”。隨著年齡的增長，腎精不足，精枯髓少，骨失所養(yǎng)，則發(fā)為骨萎、骨枯[6]。肝腎同源，屬下焦，肝主筋司運動，腎主水主骨，肝腎統(tǒng)司，全身筋骨，肝氣的條達即合腎陽的溫煦?！端貑枴ふ{經(jīng)論》：“氣主煦之，血主濡之”，氣血調和才可“濡筋骨，利關節(jié)”?！敖?jīng)絡之中，必有推蕩不盡之瘀血”，瘀血不去則新血不生，致骨骼失養(yǎng)發(fā)為骨痿[7]。中蒙醫(yī)常用中藥熟地、山茱萸、當歸、川芎、茯苓、牛膝、淫羊藿、續(xù)斷、杜仲、藍刺頭等，二仙益骨湯、復方黔嶺霍和劑、蒙藥杜仲二味湯等，皆有很好的療效[8]。

由于西藥存在較多副作用，常常會引發(fā)其他病癥，而傳統(tǒng)用藥講究辨證論治，在整體上把握病癥，這與中蒙藥多成分、多靶點相關。因此中蒙醫(yī)藥在治療老年骨質疏松中的作用顯得尤為重要。但是目前對中蒙藥在治療老年骨質疏松機制方面的科學研究知之甚少，本文通過總結國內外有關方面的文獻，匯總研究進展。

2 基于生命活性物質機制

2.1 體內生命活性物質：隨著年齡的增長，骨髓基質干細胞數(shù)量縮小，從而導致增殖和分化的缺陷，這些微量的骨髓基質干細胞也會轉向脂肪細胞系，引起凋亡增加，成骨細胞減少，增加骨質疏松的發(fā)病幾率，還顯著增加基質成骨細胞誘導的破骨細胞的生成，并促進破骨細胞前體庫的擴展[9]。年齡增長伴隨的雌激素水平下調，會導致炎性細胞因子水平升高，特別是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）和 RANKL，同時會加速凈骨質的丟失。雌激素也會明顯抑制破骨細胞的生長，導致骨代謝平衡失調，引起骨質疏松[10]。年齡增長也與“炎癥老化”有關，同時伴隨氧化應激的增加?！把装Y老化”的標志是巨噬細胞過度產(chǎn)生促炎（通常是骨吸收）細胞因子[11]。Yadav VK[12]發(fā)現(xiàn)衰老會導致蛋白質合成障礙，色氨酸是人體營養(yǎng)的重要物質組成基礎，色氨酸在體內分解的羥基化產(chǎn)物分別為丙氨酸和5-羥色胺（5-HT），對骨形成有抑制作用，可減少原代小鼠成骨細胞的生長。在氧化應激引起的老年性骨質疏松中，MDA作為一種氧化指標，它的含量反映體內脂質過氧化的速度，SOD和TAOC在機體的抗氧化系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[13]，它在血清中的含量反映了機體抗氧化的能力。ALP和HYP是反映骨形成和骨吸收重要的骨轉換標記物，二者在體內的含量變化也是判別骨質疏松的重要因素。

2.2 中蒙藥與生命活性物質：苦馬豆苷是從山茱萸中分離出來的一種具有生物活性的中草藥成分?？喽管湛娠@著促進人成骨MG-63細胞和大鼠成骨細胞的增殖?？囫R豆苷可增加堿性磷酸酶（ALP）活性和骨鈣素（OCN）的表達，還能減弱和抑制細胞凋亡[14]。葛根素是中草藥葛根中的主要異黃酮苷，葛根素在體外可以減少破骨細胞的骨吸收，促進胎鼠長骨的生長，進一步研究發(fā)現(xiàn)葛根素可同時刺激護骨素（OPG），抑制含有兩種雌激素受體（ER）亞型的人成骨MG-63細胞產(chǎn)生核因子-β受體激活劑和白細胞介素-6[15]。徐菲菲[16]從淫羊藿293個化合物中發(fā)現(xiàn)有77個活性成分，結構特征與雌激素相似，與雌激素治療骨質疏松的14個潛在靶點之間有11個靶點的良好重疊，闡述了淫羊藿通過類似雌激素的作用發(fā)揮抗骨質疏松作用。翁澤斌[17]指出杜仲藥材能有效抑制去卵巢所致大鼠的骨質流失，從而升高血清鈣、雌二醇的含量，有類似雌激素樣作用。雷公藤總黃酮可以抑制THP-1和B16-F10細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[18]。肉蓯蓉是傳統(tǒng)的蒙藥，具有補腎陽、益精血、強筋骨等作用。張波等[19]在研究中發(fā)現(xiàn)，肉蓯蓉提取液可顯著下調RANKL、RANK和TRAF6的表達，上調OPG的表達，從而降低RANKL與RANK的結合率，并補充有限數(shù)量的TRAF6，從而抑制破骨細胞的分化和活化，抑制骨吸收。另外，肉蓯蓉成分中有7種苯乙醇苷類化合物，均具有抗氧化特性，從而可能通過改善骨抗氧化系統(tǒng)預防骨丟失。劉新宇[20]發(fā)現(xiàn)中藥骨碎補可以通過保護成骨細胞免受氧化應激誘導的傷害，促進成骨的分化。長期服用骨碎補，治療組大鼠血清色氨酸羥化水平較模型組明顯降低，證明此藥對骨形成的作用較為明顯。王佳琪[21]證明蒙藥藍刺頭水提物能使D-半乳糖致骨質疏松模型大鼠血清中MDA含量降低，SOD和TAOC含量升高，以此改善氧化能力和抗氧化能力不平衡的關系。同時可降低血清中ALP和HYP的含量，抑制骨吸收，使骨轉換率降低。通過下調氧化應激通路中的CYP19A1、HSD11B1和ALOX15的表達，發(fā)揮抗骨質疏松作用。

3 基于分子生物學機制

3.1 體內分子生物學：正常情況下成熟的充質干細胞會分化成骨細胞和脂肪細胞兩類，隨著年齡的增大，機體的充質干細胞數(shù)量明顯變少，同時會使緊密關聯(lián)分化的成骨細胞變少，其中很大程度受到細胞轉錄因子的影響。如Runt相關轉錄因子/核心結合因子 α1（Runx2/Cbfα1）和 Osterix（Osx），Cbfα1 是胚胎發(fā)育過程中骨形成必需的，也是骨分化的關鍵介質[22，23]。年齡的增加導致雌激素水平下降，而雌激素受體基因存在于幾乎所有與骨代謝有關的細胞[24]。老年人身體中氧化應激反應增多，很大可能會導致基因突變，表現(xiàn)為骨質疏松的發(fā)病癥狀中較多的個體性特征。付鎖超[25]發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）表達的因素與骨質疏松的發(fā)病機制有關，TNF-α基因啟動子含有許多重要的調控元件，它們影響TNF-α轉錄中各種刺激的反應，TNF-αG308A突變模式（GA+AA）與骨質疏松易感性相關，而TNF-αG308A的AA基因型與腰椎骨密度增加相關。有研究發(fā)現(xiàn)[26]老年人的I型膠原表達減弱，II型膠原表達增強，表明軟骨細胞表達活躍，這種增齡性的變化可能是老年人易發(fā)生骨質疏松的起因。李洋[27]通過調查87例老年骨質疏松患者，發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加導致BMD降低，IL-6的增加，體現(xiàn)了與BMD的抑制相關性。骨密度作為評價骨質疏松的重要指標之一，能夠顯著影響維生素D受體基因的變化規(guī)律，研究表明漢族和蒙古族在維D受體基因上存在很大差別，這與漢蒙兩族的飲食和環(huán)境關系密切，VDR基因表達的維生素D受體是一種DNA結合的轉錄因子，主要表達于外周血單核細胞和活化的 T 細胞[28]。

3.2 中蒙藥與分子生物學：有研究發(fā)現(xiàn)黃芪中主要異黃酮成分毛蕊異黃素、芒柄花素和毛蕊異黃素-7-O-β-D-葡萄糖苷均能刺激相關轉錄因子2（Runx2）蛋白的表達，結果提示這3種成分都可能通過調節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）2的表達促進成骨細胞的成骨[29]。淫羊藿中提取的黃酮類成分淫羊藿苷可上調BMP-2、Smad4、Cbfa1/Runx2和OPG基因表達，下調RANKL基因表達促進成骨細胞的增長和基質的礦化[30]。李娟敏[24]在實驗中證明補腎壯骨顆?？梢杂行У亟档痛萍に叵嚓P受體α及其下游基因蛋白MRNA的表達水平，促進成骨特異基因的表達，提高骨密度。骨折大鼠口服壯筋續(xù)骨湯后發(fā)現(xiàn)在骨折早期能促進骨痂組織中I型膠原的合成，可以有效地再生骨組織[31]。劉到坊[32]通過芍藥苷對免疫性肝損傷的研究發(fā)現(xiàn)芍藥苷可以顯著提高白介素-6（IL-6）MRNA的表達水平。維生素D的缺乏也是老年人發(fā)生骨質疏松的主要原因，其體內維生素D受體數(shù)量的變化直接影響老年人的患病率。

4 基于微量元素物質

微量元素在骨調節(jié)中的重要性已得到證實。銅、硼、鋅、硒、錳或鎂具有骨保護作用，而鎘、鈷和鉛為有毒物質。研究表明，骨和軟骨組織中元素組成的改變會導致關節(jié)的退行性改變。鐵和鎳是許多動物物種、微生物、植物和人類的必需元素。鐵參與膠原蛋白的合成和25-羥基維生素D向其活性形式的轉化，鎳對體外培養(yǎng)的骨細胞具有細胞毒作用，誘導細胞凋亡。釩酸，一種已知的磷酸酪氨酰蛋白磷酸酶抑制劑，可增加成熟成骨細胞的數(shù)量從而增加骨形成幾率[33，34]。

國家級名老中醫(yī)許鴻照的經(jīng)驗方，由陽和湯加雞血藤、木瓜、漢防己配伍而成的加味陽和湯對腎陽虛骨質疏松大鼠進行治療發(fā)現(xiàn)它可以有效調節(jié)血清中的微量元素，抑制骨的高轉化率[35]。王萌萌[36]在刺老苞根皮總提取物對骨質疏松大鼠進行試驗中通過與對照組比較發(fā)現(xiàn)，試驗組和仙靈骨葆膠囊組骨中的微量元素（鈣、磷、鎂、錳）都有顯著的提高。巴戟天具有補腎健骨的作用，有研究發(fā)現(xiàn)巴戟天在治療骨質疏松過程中也發(fā)揮重要作用，朱孟勇發(fā)現(xiàn)[37]巴戟天多糖對血清 Ca、Mg、P、Fe、Zn 等礦物及微量元素水平的上調作用較為顯著，可提高骨質疏松大鼠的骨密度。

5 總結與展望

有研究指出骨組織周圍分布著較多的微血管，這些微血管可以提供給骨組織充足的養(yǎng)分，也可以運送代謝廢物，當微血管發(fā)生障礙的時候也會導致骨質疏松。因此促進微血管生長的中蒙藥也可以用來進一步研究是否有助于骨質疏松治療[5]。最近研究骨髓基質干細胞與成骨細胞相互轉化規(guī)律逐漸成為熱門，有研究發(fā)現(xiàn)調控RhoA/ROCK信號通路，可以促進骨髓基質干細胞朝著成骨細胞分化[38]?，F(xiàn)代骨質疏松機制研究已進入分子水平階段，增齡性的DNA損傷是導致骨質疏松的根本原因，Ercc1缺失的小鼠表現(xiàn)有嚴重的趨勢性骨質疏松，Piezo1基因缺陷小鼠對后肢缺失引起的進一步骨丟失和骨吸收具有抵抗力[39，40]。

適當?shù)倪\動對于預防骨質疏松甚至治療也是有幫助的，中醫(yī)太極、八段錦等養(yǎng)生保健操可以增加骨強度，減少疼痛。這些運動可以調節(jié)人體呼吸，促進肌肉鍛煉，提高肢體協(xié)調性，這些以調氣為基礎的養(yǎng)生保健操可調節(jié)人體微循環(huán)，推動氣血在機體內的運轉，從而預防筋骨弱化，避免骨質疏松[41]。同時啟示我們可以重點發(fā)掘傳統(tǒng)中蒙藥材與其方劑中有效成分的療效機制，推動中蒙藥的臨床發(fā)展研究。