李漢林 仇雪梅 梁瀛 潘曈 彭志優(yōu) 周瓊 裴重剛

正常眼壓性青光眼(normal tension glaucoma,NTG)是一種病因未明的嚴重高致盲性眼病，發(fā)病隱匿，診治困難，一旦患者自覺癥狀明顯時視野損害已相當嚴重，其特點在于眼底和視野出現(xiàn)特征性青光眼損害，而眼壓始終保持正常的一種臨床狀態(tài)。近年來NTG的發(fā)病率在我國呈逐年上升及老齡化趨勢[1]，60歲以上老年人青光眼發(fā)病率為4.8%；其中61%為NTG[2-4]，對于NTG的防治研究工作顯得尤為重要。光學相干斷層掃描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一種近年發(fā)展起來的新型無創(chuàng)血管成像技術[5-8]，能以高分辨率顯示和量化視盤的微血管結構，可定量測量視盤及其周圍視網膜的血管密度，是目前檢測青光眼視盤局部微循環(huán)的新方法，國內外對NTG視盤OCTA表現(xiàn)的觀察和研究目前還比較缺乏。因此，本研究利用OCTA觀察NTG視盤區(qū)血管密度的改變以及探討其與NTG臨床分期指標的相關性，一方面有助于加深對NTG發(fā)病機制和病理變化的理解，另一方面通過定量指標的測量評估病情的嚴重程度，同時評價OCTA作為一種新的無創(chuàng)性血管成像技術在NTG診斷和隨訪中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性病例對照研究。收集2019年1月至2020年5月在我院眼科確診的30例NTG患者，其中男15例、女15例，年齡(60.17±6.32)歲；同期選擇30位年齡、性別、體質量、血壓及受教育程度匹配的健康志愿者為對照組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，遵守赫爾辛基宣言，所有研究對象均簽署知情同意書。所有受試者均進行詳細的病史采集、眼科常規(guī)檢查、前房角鏡、中央角膜厚度、眼軸、超聲生物顯微鏡、OCTA、眼底照相及電腦視野檢查等。NTG組入選標準：未經抗青光眼藥物治療雙眼24 h眼壓均小于21 mmHg(1 kPa=7.5 mmHg)；前房角開放；特征性的青光眼視盤損害；與視神經損害一致的典型青光眼性視野丟失；無引起視盤、視野改變的其他眼病和全身疾病。NTG組按照改良HAP(Hodapp-Anderson-parrish)系統(tǒng)進行臨床分期以判斷NTG的臨床嚴重程度[9]：0期：視野平均缺損(mean deviation,MD)值為0～<0.01 dB；1期(早期)：MD值為-0.01～-6.00 dB；2期(中期)：MD值為>-6.00～-12.00 dB；3 期(進展期)：MD值為>-12.00～-20.00 dB；4期(嚴重期)：MD值為>-20.00 dB；5期(終末期)：Humphrey視野檢測未檢測到歸因于中央暗點的視野或與NTG相關的視敏度小于20/200。根據改良HAP系統(tǒng)，NTG組分期情況如下：0期 1例，1期 6例，2期5例，3期7例，4期9例，5期2例。

1.2 方法

1.2.1 OCTA掃描視盤區(qū)本研究中所有對象均使用OCTA(Optovue.Inc.Fremont,CA,美國)血管成像系統(tǒng)進行4.5 mm×4.5 mm的Angio Disc標準量化程序對視盤區(qū)域進行掃描。檢查均在上午9點至11點期間進行，檢查前12 h不能攝取咖啡因，均由同一位經驗豐富眼科醫(yī)師完成。被檢者保持坐位，下頜置于下頜托上，額頭頂住額靠，被測眼凝視內固視燈，檢查者通過監(jiān)視屏對被檢者的注視和掃描情況進行調整，每次掃描需要在3 s內完成圖像采集。掃描程序選擇視盤高清血流成像模式，以視盤為中心，范圍4.5 mm×4.5 mm進行掃描，獲取視盤區(qū)域血管分布情況。根據信號強度值確定血管圖像質量，當信號強度值小于50時需重新掃描或排除該受試對象，無運動偽影、玻璃體漂浮物的高質量圖像才能被選入分析。使用設備自帶軟件自動測量分析得到視盤區(qū)測量范圍內血管參數(shù)[10]，像素標準比在0.9～1.0的區(qū)域代表視盤大血管(即視網膜動靜脈)，小血管(即視網膜毛細血管)為0.7～0.9，無血管區(qū)為0.0～0.3，其余代表毛細血管間隙[11]。本研究所用OCTA參數(shù)為4.5 mm×4.5 mm掃描范圍內的血管面積所占掃描面積的比例(即視盤區(qū)域血管密度)，包括大血管密度(%)、毛細血管密度(%)、全區(qū)域血管密度(%)、毛細血管間隙密度(%)和無血管區(qū)密度(%)，以此來觀察和評估NTG視盤區(qū)域血管密度和結構損傷情況。

1.2.2 電腦視野檢查數(shù)據采集與臨床分期采用Humphrey-750i型自動視野計進行檢查，所有受檢者均由同一名經驗豐富的操作者指導完成。所有受檢者均有一次以上的自動視野檢查經歷，以排除視野學習效應所造成的誤差。檢查前24 h停用一切影響眼壓及瞳孔的藥物，先在暗室中適應5～10 min，自然瞳孔狀態(tài)下接受檢查，調節(jié)工作臺及下頜托高度，指導受檢者自然直立端坐位，下頜置于下頜托，前額緊貼額靠，處于舒適自然狀態(tài)。注意操作前使受檢眼獲得最佳矯正視力，如有屈光不正者將矯正鏡片放于受檢眼前矯正視力后再行視野檢查。檢測方法采用SITA-Standard統(tǒng)計分析策略，并選用III號白色視標，背景光亮度31.5 asb，刺激時間0.1～0.2 s。每個視野檢查鼻側30°，顳側及上下方各24°的中心76個檢測點。固視丟失率<20%、假陽性率<15%、假陰性率<20%認為結果可靠，所有檢測位點實際上所檢測得到的閾值平均數(shù)與同年齡正常組平均數(shù)之間的差值顯示整個視野比正常平均偏離多少，即為視野MD值，按HAP系統(tǒng)對NTG進行臨床分期。

2 結果

2.1 兩組間一般資料和視野檢測指標對比兩組間研究對象年齡、性別、體質量、血壓、受教育程度、眼壓比較，差異均無明顯統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，而最佳矯正視力、視野MD比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.001)(見表1)。

表1 NTG組與對照組一般資料和視野檢測指標的比較

2.2 兩組間OCTA掃描視盤區(qū)血管密度參數(shù)的對比兩組間OCTA各血管密度參數(shù)分析顯示，NTG組大血管、毛細血管和全區(qū)域血管密度較對照組均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.01)；而其毛細血管間隙密度和無血管區(qū)密度均顯著高于對照組(均為P<0.01) (見表2、圖1)。

表2 OCTA檢查NTG組與對照組視盤區(qū)各血管密度參數(shù)比較

圖1 OCTA檢查兩組視盤區(qū)血管密度圖 A：NTG組；B：對照組

2.3 NTG組視盤區(qū)血管密度參數(shù)與青光眼臨床分期的相關性分析NTG組視盤區(qū)血管密度均與其臨床分期具有相關性(r大血管=-0.357、r毛細血管=-0.965、r全區(qū)域血管=-0.643、r毛細血管間隙=0.538、r無血管區(qū)=0.706，均為P<0.001)，其中視盤區(qū)毛細血管密度與臨床分期具有最強正相關性(r=0.965，P<0.001)，而視盤區(qū)大血管密度與臨床分期具有最弱相關性(r=0.357，P<0.001)(見圖2)。

圖2 NTG組視盤區(qū)血管密度參數(shù)與青光眼臨床分期的相關性分析

3 討論

NTG是一種慢性、進行性視神經損害的高致盲眼病，作為一種特殊類型的青光眼，NTG的早發(fā)現(xiàn)、早診斷一直是其防治工作的重點與難點，臨床上多數(shù)患者就診時已出現(xiàn)不可逆的青光眼性視神經病變。目前對其病因及發(fā)病機制尚未完全清楚，國內外對NTG的有效診斷及病因爭議頗多，沒有形成統(tǒng)一標準，對于NTG特征性視神經損害的主要因素，除病理性眼壓升高外，不少學者提出了血管缺血學說。隨著眼部血流測量方法的飛速發(fā)展，青光眼患者眼內血流減少的發(fā)現(xiàn)為青光眼血流異常學說提供了可靠的證據支持，也逐漸得到臨床學者們更多的關注與研究。目前利用OCTA進行形態(tài)學研究作為新興技術已成為現(xiàn)在影像學研究的熱點，以其無創(chuàng)、敏感、客觀、準確、可重復性好等優(yōu)點被用于青光眼的研究中，因此利用OCTA可以精確顯示眼底組織形態(tài)、結構細微變化，用于研究NTG視盤血管特征性結構改變，從而發(fā)現(xiàn)NTG患者與正常人之間的差異，用于尋找早期NTG患者解剖結構上的變化，并分析NTG視盤區(qū)域血管密度與青光眼臨床分期的相關性，有利于更好地認識疾病的本質，可以作為探討NTG早期診斷和分析NTG內在病理改變的有效工具。

近年來，許多學者認為青光眼的進展與血液灌注的變化有關，隨著OCTA 的問世，為復雜眼部血管系統(tǒng)的研究提供了新的可靠工具。目前國內外關于此方面的研究對象均選擇開角型青光眼患者，而本研究采用OCTA對30例NTG組患者和30位匹配的健康對照組志愿者進行眼部視盤區(qū)域血管密度掃描檢查。OCTA能夠在短時間內獲得視盤和視網膜的血管影像，與傳統(tǒng)的OCT相比，OCTA的分辨率更高、掃描速度更快，同時具有實時和無創(chuàng)性檢查的優(yōu)勢，通過特殊測量軟件可定量測量視盤及其周圍視網膜的血管密度，是目前檢測青光眼視盤局部微循環(huán)的新方法，使得更早一步發(fā)現(xiàn)青光眼成為可能[12-15]。本研究結果顯示，與對照組相比，NTG組視盤區(qū)域血管密度明顯下降，并且隨著病情進展而加重，提示隨著疾病的加重視盤周圍血管密度和全區(qū)域血管密度均逐漸減小，有研究顯示隨著疾病的加重視網膜深層血管密度也減小[16-20]，提示該處血供不足，視神經營養(yǎng)匱乏，功能逐漸缺失，結果也提示高眼壓并非影響青光眼的唯一因素，血管功能改變可能是青光眼視神經損害另一個獨立的危險因素。在NTG組視盤區(qū)域血管密度檢測參數(shù)與青光眼臨床分期相關性分析中，視盤區(qū)毛細血管密度顯示出最強的相關性，提示作為評價NTG視盤損傷和疾病嚴重程度的指標，視盤區(qū)毛細血管密度可能會更加準確，由此我們推測,反映NTG視神經結構變化的指標與視盤毛細血管密度應該存在某種對應關系，對視盤毛細血管密度的觀察及追蹤記錄可預測及評估NTG早期的視盤結構損傷并監(jiān)測病情的進展，對于指導用藥、是否手術及術式的選擇均有重要的參考價值，可開啟NTG評估的新模式。在我國，該技術的應用還處于初級階段，目前尚無視盤區(qū)毛細血管密度的正常參考值，檢查過程中眾多因素會影響結果的準確性和可重復性，研究樣本量小，缺乏對NTG患者動態(tài)研究等均存在一定局限性，需要在今后的臨床研究中增加樣本量，進一步加強規(guī)范和去除不利因素，以獲取更可靠的結果。

綜上所述，OCTA可方便無創(chuàng)監(jiān)測NTG視盤結構和功能變化，成為探討NTG患者的病理生理基礎的一種新的研究方法，NTG視盤結構參數(shù)的改變與其臨床分期具有良好的相關性，可以作為潛在無創(chuàng)嚴重程度的疾病指標，有望為NTG臨床早期診斷、干預治療及預后判斷提供無創(chuàng)影像學診斷支持，在NTG的診斷和隨訪中均具有重要意義。