王宇

原發(fā)性肝癌是臨床常用的惡性腫瘤類型之一，具有發(fā)病率高、預后差、死亡率高的特點，其發(fā)病率在全球惡性腫瘤中的排名為第二位，死亡率則排第三位。據(jù)統(tǒng)計，我國原發(fā)性肝癌患者的患病人數(shù)在全球范圍內占比達到55%，每年的死亡人數(shù)高達30萬以上，嚴重威脅人類的生命安全[1]。由于原發(fā)性肝癌早期沒有典型的臨床癥狀，多數(shù)患者在確診時已進入中晚期，僅有不到20%的患者能采用外科手術切除治療。肝移植術是肝癌治療的二線治療方案，但是手術治療后，肝癌的復發(fā)率高，侵襲性強，術后需要采用肝動脈化療、射頻消融治療、放療等方式進一步縮小殘留腫瘤，減少復發(fā)或轉移。對于無法手術治療的肝癌患者，常用的非手術治療方式包括肝動脈栓塞化療(TECA)、射頻治療、微波消融、無水乙醇注射(PEI)、高頻率超聲聚焦消融(HIFU)、中藥治療、免疫治療等，其中TECA是無法手術切除的肝癌患者治療的首選方案，但是單獨應用患者的預后并不夠理想，需要綜合其他治療方法進行治療，以發(fā)揮協(xié)同的抗癌效應，盡可能提高患者的生存時間[2]。本次研究對原發(fā)性肝癌患者綜合治療的研究進展進行了綜述和總結，為臨床治療提供系統(tǒng)化的參考。

1 以手術為主的原發(fā)性肝癌綜合治療

1.1 肝切除術為主的治療 肝切除術治療仍是目前公認的早期肝癌治療的首選方法，也是唯一有可能根治的方法。傳統(tǒng)的肝切除術主要包括規(guī)律性切除和非規(guī)律性切除，后者能保留殘肝的主要血供，減少出血量，成為常用的切除方式。近年來，隨著醫(yī)療技術的不斷改進，出現(xiàn)了新型的精準性解剖切除方法，通過肝臟表面的缺血分界線確定手術切除的區(qū)域，能盡可能地保護肝臟，降低肝臟損傷，與非規(guī)律性切除相較而言，明顯降低了手術并發(fā)癥。早期肝切除術能有效延長肝癌患者的生存時間，且腫瘤的大小與患者生存期限呈負相關。研究[3]數(shù)據(jù)統(tǒng)計，小肝癌的手術切除后的5年生存率達到了50%～60%，大肝癌的術后5年生存率僅在13%～30%。但是對于中晚期肝癌或者病灶過大過多的患者，肝切除術的根治性切除率低，預后較差。目前臨床推薦的肝切除術的手術適應證為肝功能Child-PUGH等級A或者B級，腫瘤直徑不超過5 cm，數(shù)量不超過3個，且未發(fā)生脈管侵犯或遠處轉移者。近年來，腹腔鏡下肝切除術也在臨床得到了應用，手術創(chuàng)傷更小，并發(fā)癥也少，但是適應證比較窄，只適合于直徑5 cm以下的單發(fā)腫瘤。通過改進手術技術如前入路手術、超聲刀、水刀等方式，提高手術效果，降低圍術期死亡率。目前肝癌患者的手術切除的圍手術期死亡率已降至5%以下[4]。

近年來也有不少研究不斷地探討如何提高肝切除術的根治性效果，降低術后復發(fā)率或轉移率。一方面對于無法一期手術切除的患者，通過非手術的綜合治療方式縮小大肝癌患者的腫瘤直徑，降低腫瘤分期，再進行二期手術治療，以改善患者的手術效果。常用的縮小腫瘤的方法包括：區(qū)域性的血流阻斷技術、肝動脈化療、射頻消融治療(RFA)、放療、TACE等。不過術前TACE不被臨床所推薦，認為其對于8 cm以下的可手術切除的肝癌患者，延長其5年生存率的效果不確切，還可能延誤手術治療最佳時機[5]。另外一方面，在切除治療后，待患者的免疫功能和肝功能恢復后，再采用放化療、TACE、免疫治療等方式進行輔助治療，以進一步殺滅殘留的腫瘤細胞，控制術后復發(fā)率。臨床研究[6]顯示，術后TACE僅對有腫瘤直徑較大或數(shù)目過多、存在血管侵犯等有殘癌風險的肝癌患者才能達到較好的效果。小劑量的全身化療雖然對控制復發(fā)有一定的效果，但是也有研究[7]發(fā)現(xiàn)，因為腫瘤細胞對化療的抵抗，化療又會降低免疫功能，因此反而可能促進癌細胞的增生，提高術后復發(fā)率、轉移率。而術后免疫治療如干擾素等，由于有較好的正性作用，且副反應少，更容易被臨床接受。對于無法切除治療的肝癌患者，可以采用姑息性外科治療的方式肝動脈結扎(HAL)、肝動脈灌注化療(HAI)、經(jīng)導管灌注化療栓塞(HCE)的方式使腫瘤因為缺乏血供而逐漸縮小壞死，不過這種方法并不長久，一旦建立側支循環(huán)后，療效甚微。在患者身體條件允許的情況下，可采用局部栓塞治療聯(lián)合射頻治療、放療、微波、PEI等物理或化學的消融方法進行治療，以提高對腫瘤細胞的殺滅作用[8]。

1.2 肝臟移植術為主的治療 多數(shù)肝癌患者在臨床確診時，已進入中晚期，錯過了根治性切除的手術機會，早期認為肝臟移植術切除了腫瘤癌灶生長的土壤，徹底消除肝內微轉移的風險，也屬于能治愈的方法，可作為其二線治療方案。其適應證多根據(jù)Milan標準進行選擇即直徑5 cm以下的單發(fā)腫瘤或者直徑3 cm以下且數(shù)目≤3的多發(fā)腫瘤，無肝外轉移及淋巴結侵犯。對于合并有肝硬化的肝癌患者，在切除病灶的同時，還能切除肝硬化病變部位，延長復發(fā)時間，是目前治療肝硬化基礎上的小肝癌的最好方法。臨床統(tǒng)計肝移植術治療的5年內生存率高達75%[9]。不過由于肝臟移植術存在一定的復發(fā)率，費用又比較昂貴，因此臨床應用有所爭議，手術的具體應用價值還需要進一步的臨床研究進行系統(tǒng)性的評價。另外，由于我國的肝癌患者數(shù)量較多，肝臟的供體來源短缺，患者的等待時間較長，使得部分本來符合Milan標準的患者最終等待供體時病情進展，超出了肝臟移植術的手術適應證范圍，失去了移植手術的機會。對于該類患者，可在等待供體的期間，行TACE、RFA以及肝切除術等方法先進行輔助治療，控制病情的快速進展，延長時間，為補救性肝移植提供手術時機。有數(shù)據(jù)[10]表明補救性肝移植與一期肝移植的5年內生存率相比無明顯差異。肝移植術后再予以輔助化療，能幫助控制術后復發(fā)率。

2 非手術治療為主的綜合治療

2.1 肝動脈介入治療 肝動脈介入治療主要包括TACE 以及經(jīng)導管肝動脈灌注化療術(TAI)。TACE是肝動脈介入治療的主要手段，也是目前治療中晚期肝癌，無法根治切除的患者的首選和有效方法。TACE最早是由Doyon等人提出的，利用化療藥和栓塞物堵塞腫瘤組織的血管，使腫瘤供血動脈壞死，最終因為失去血液和氧氣供養(yǎng)而變性、壞死，對正常肝組織的影響較小。隨著肝動脈介入治療技術和栓塞劑的不斷更新發(fā)展，TACE治療原發(fā)性肝癌的臨床價值已被國內外眾多研究證實，能切實延長患者的生存期限，對于小肝癌的療效甚至可與手術治療相當。小肝癌的TACE治療重點在于多次反復行TACE，超選至肝段或者亞段的腫瘤滋養(yǎng)血管，這也是提高療效的關鍵。有學者[11]發(fā)現(xiàn)，行TACE治療的可姑息手術治療的大肝癌患者的3年生存率要遠高于行姑息手術切除治療的患者。TACE治療的原則在于：無法一期手術切除的患者，采用術前TACE縮小腫瘤，以期獲得二期手術的可能；對于伴有門靜脈癌栓、腫瘤分化不良等具有較高的復發(fā)轉移風險的肝癌患者，可作為術后復發(fā)的預防措施；對于彌漫性肝癌或多發(fā)病灶的無法手術治療的肝癌患者，讓患者能從中獲益。關于TACE中化療藥物的用量，有試驗發(fā)現(xiàn)，小劑量的化療藥物效果與大劑量的效果相當，還能減少毒副反應，因此臨床應根據(jù)患者病情選擇合適的化療藥物和栓塞劑的用量，以盡量減少肝損害[12]。對于存在栓塞禁忌證，無法行TACE治療的患者可選擇TAI術治療，具有局部化療藥物濃度高、毒副反應少的特點。

2.2 以肝動脈介入治療為主的綜合治療 不過TACE治療后，腫瘤血管雖然被栓塞，但并不能徹底殺死腫瘤細胞，殘灶依然存在，故只能起到姑息性治療的效果，遠期療效并不樂觀，研究[13]統(tǒng)計的3年內生存率僅在20%左右。因此以TACE為礎的綜合介入治療法也被臨床廣泛應用。RFA對3 cm以下的小肝癌患者的腫瘤壞死率和生存率能達到與根治性手術相當?shù)乃?，且腫瘤直徑越小，效果越好[14]。TACE術后聯(lián)合射頻消融治療中晚期原發(fā)性肝癌，能進一步提高腫瘤的殺死作用，患者的3年內生存率達到了35.48%，遠高于單獨TACE治療的12.90%。癌內無水酒精注射(PPI)對于小肝癌也有較好的殺滅效果，以PPI 聯(lián)合TACE治療能發(fā)揮協(xié)同作用，更徹底殺滅殘留癌細胞，另外動脈栓塞也能延長酒精在血管內的停留時間，避免其被血液沖洗，增強其細胞毒效應[15]。也有學者[16]將TACE聯(lián)合多分子靶向藥物索拉菲尼的生物療法進行治療，能抗血管生成，降低肝癌患者血清血管內皮生長因子水平，抑制腫瘤細胞增生，改善預后，延長患者的生存時間。超聲聚焦療法(HIFU)殺滅腫瘤的機制是通過將高強度的低能量超聲波聚焦于腫瘤組織，利用其瞬態(tài)高溫效應使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，付斯瑜等[17-18]人將其聯(lián)合TACE治療中晚期肝癌，結果顯示有助于提高患者遠期生存率和近期療效。另外TACE聯(lián)合具有抗腫瘤或者增強免疫力作用的中藥組方治療等的聯(lián)合治療方案也在臨床得到了應用，有助于機體抗御病邪，減少化療毒性，改善患者癥狀，提高患者的生存質量[19-20]。

3 討論

原發(fā)性肝癌具有起病隱匿，侵襲性強，易復發(fā)的特點，肝切除術、肝動脈介入栓塞術是其治療的主要方法，各有對應的適應證，也各有優(yōu)點和不足，但是兩者單獨應用時，容易出現(xiàn)復發(fā)轉移，需要聯(lián)合消融治療、化療、微波治療等方式進行綜合治療，以提高腫瘤的殺滅效果，控制腫瘤復發(fā)或轉移，延長患者的生存期限。隨著現(xiàn)代原發(fā)性肝癌治療研究的不斷深入，以后可能還會出現(xiàn)新的治療方式。在臨床應用時，應綜合考慮患者的腫瘤進展、身體狀況以及治療時間費用等各種因素，選擇適宜的綜合治療方案，并不斷優(yōu)化序貫治療的順序，以獲得最佳的治療效果。