李東科

(煙臺只楚藥業(yè)有限公司，山東 煙臺 264000)

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淺談化學(xué)原料藥的制備工藝研究

李東科

(煙臺只楚藥業(yè)有限公司，山東 煙臺 264000)

化學(xué)原料藥制備工藝發(fā)展對藥品生產(chǎn)行業(yè)尤為重要，國內(nèi)相關(guān)人士對化學(xué)原料藥制備工藝研究有待于更系統(tǒng)更專業(yè)的認識。本文從化學(xué)原料藥制備研究的一般過程出發(fā)，闡述原料藥制備研究的基本內(nèi)容，以期望對化學(xué)原料藥制備工藝研究有所幫助。

化學(xué)原料藥；制備工藝；研究

1　引言

原料藥生產(chǎn)是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的初始階段，在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占有極其重要的地位。我國對原料藥生產(chǎn)已實行審批制度，原料藥生產(chǎn)必須取得批文，否則不能生產(chǎn)。中國已成為化學(xué)原料藥生產(chǎn)大國，化學(xué)原料藥制備工藝比較成熟，但是與發(fā)達國家相比仍有差距。我國各制藥大企及研發(fā)機構(gòu)正推行創(chuàng)新工藝及研發(fā)理念，不斷對化學(xué)原料藥工藝進行創(chuàng)新研究，推動我國化學(xué)原料藥生產(chǎn)水平逐步與國際接軌。

2　化學(xué)原料藥制備研究的一般過程

原料藥制備研究的一般過程分為六個階段：①確定目標化合物。②設(shè)計合成路線。③制備目標化合物。④結(jié)構(gòu)確證。⑤工藝優(yōu)化。⑥中試放大研究和工業(yè)化生產(chǎn)。

以上幾個階段基本反映了化學(xué)原料藥制備研究的大致過程。但是應(yīng)當看到,這些階段并不是按序進行、一貫而下的,而是往往要經(jīng)過多次的反復(fù)和調(diào)整

甚至推倒重來的過程才能達到目的。因此,在研究設(shè)計的初始階段,就應(yīng)當對后面幾個階段的工作難度和可行性進行評估,以盡可能避免半途而廢的結(jié)局。

另外,就整個藥品的研究過程而言,原料藥的制備僅僅是個開始,后期的質(zhì)量研究、安全性研究和有效性研究很有可能對制備工藝提出新的要求。按照我國目前的化學(xué)藥品分類體系,不同類別的原料藥其研究過程也呈現(xiàn)出不同的特點。

3　原料藥制備研究的基本內(nèi)容

按照原料藥制備工藝研究的一般過程,該部分內(nèi)容對原料藥制備工藝的各個方面進行了闡述,從實驗室階段到工業(yè)生產(chǎn)階段均提出了相應(yīng)的要求,同時強調(diào)了工藝過程控制的重要性。

3.1工藝的選擇

工藝的設(shè)計、選擇和實施的過程是賦予產(chǎn)品質(zhì)量屬性的過程。就化學(xué)原料藥而言,工藝的選擇主要是對化學(xué)反應(yīng)的選擇和分離純化方法的選擇。有機合成化學(xué)發(fā)展到今天已經(jīng)是一門非常成熟的學(xué)科,幾乎任何結(jié)構(gòu)分子都可以通過特定的反應(yīng)制備出來。因此,能否反應(yīng)已經(jīng)不再是主要問題,問題在于反應(yīng)的選擇性!有機反應(yīng)的選擇性一直是合成化學(xué)家們面臨的最大問題,有些化學(xué)家甚至把它稱為永恒的課題。從這一點來講,工藝選擇的基本原則非常簡單:選擇性好的反應(yīng)就是好反應(yīng),簡單的分離純化方法就是好方法!但是,實際的工藝選擇可能是一個非常復(fù)雜的問題。

3.2起始原料和試劑的要求

化學(xué)原料藥的制備是從一些純度相對不高的商業(yè)化原料和試劑開始的。一般情況下,制備工藝中的起始原料和試劑應(yīng)當具備明確的分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)和化學(xué)名稱,其理化性質(zhì)和雜質(zhì)概況應(yīng)當有公開發(fā)表的文獻作為參考,申報注冊時應(yīng)一并提供相關(guān)的參考文獻。如果不能提供相關(guān)研究文獻,則要作為全新化合物對待,應(yīng)對其工藝、結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)和穩(wěn)定性等進行全面研究,并建立必要的過程控制方法和終點檢查標準,相關(guān)研究資料應(yīng)與其他申報資料一并提供。

有些時候,溶劑對于制備工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的影響要比我們想象的更加嚴重,尤其是原料藥精制溶劑的變化,這種變化可能對原料的固體形態(tài)會產(chǎn)生直接影響。由于原料藥的固體形態(tài)(晶型、粒度/比表面積、溶劑化情況)與其溶解速度以及制劑的釋放、溶出速度、生物利用度等直接相關(guān),因此,溶劑的變化可能會造成藥品有效性甚至安全性(如活性較強而安全窗又較窄的藥物)的變化。對于難溶解性的原料藥,如果制劑為固體制劑(或混懸液),這一問題通常會表現(xiàn)的更加突出。

3.3制備工藝的過程控制和中間體要求

在制備工藝研究的初級階段,通常要對每一個步驟都進行認真檢查,每一個中間體都進行或簡或繁的表征;隨著研究經(jīng)驗的增加和工藝數(shù)據(jù)的積累,工藝中的關(guān)鍵反應(yīng)和關(guān)鍵中間體逐漸浮出水面。在申報注冊階段,過程控制的關(guān)鍵點、關(guān)鍵中間體和終產(chǎn)品的質(zhì)量標準應(yīng)當已經(jīng)建立起來。需要強調(diào)的是,僅僅依靠生產(chǎn)的終點檢驗往往難以控制原料藥的質(zhì)量和純度,同時還要對生產(chǎn)的過程進行適當控制。

制備工藝中,離終產(chǎn)物越近的反應(yīng)對原料藥質(zhì)量的影響越大,所以應(yīng)對接近終點的反應(yīng)和原料藥粗品的純化過程進行詳細說明。一般應(yīng)當包括以下內(nèi)容:詳細的制備過程和雜質(zhì)概況分析、粗品的產(chǎn)率、檢查粗品純度的方法、精制方法的詳細說明(例如常用的重結(jié)晶法,應(yīng)包括所用的溶劑及其與粗品的比例、是否要趁熱過濾、是否使用脫色劑、溶液的降溫速度和終點溫度、母液是否回收后重復(fù)使用等等)、精制品的收率范圍、以及表明精制方法可以有效提高產(chǎn)品純度的支持性研究資料(如精制前后的色譜純度對比等)。

4　結(jié)語

工藝的設(shè)計、選擇和實施過程是賦予產(chǎn)品質(zhì)量屬性的過程。好的質(zhì)量或者不好的質(zhì)量都是“經(jīng)由設(shè)計而生產(chǎn)出來的”。檢驗是反映產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段,但無論檢驗項目的設(shè)置還是檢驗方法本身,都只能在一定程度上、選擇性地反映產(chǎn)品在某些反面的質(zhì)量屬性。評價產(chǎn)品優(yōu)劣的標準是依產(chǎn)品的用途而定的,就藥品而言,安全、有效和質(zhì)量可控始終是評價其質(zhì)量的最終標準。因此,在制備工藝的選擇上,不能簡單的認為只要生產(chǎn)出符合純度要求的原料藥就可以了,研究者應(yīng)當將工藝設(shè)計、實施和改進的過程始終放在藥品安全、有效和質(zhì)量可控的大背景進行綜合分析和考量。

[1]ICH.Q3a Impurities In New Drug Substances[S],2008.

[2]林炳勇.創(chuàng)新藥物制備研究的規(guī)范化設(shè)計[D].山東大學(xué),2007.

[3]FDA.Guidance for IndustryDrug Product Chemistry,Manufactur2ing,and Controls Information[S],2003.

李東科，煙臺只楚藥業(yè)有限公司，研究方向：化學(xué)合成原料藥，本科，研究方向：化學(xué)合成原料藥，本科。

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1671-1602(2016)16-0017-01