席曉宇 郭鑫 劉琰 黃蓉 李珊珊 陳磊

(中國藥科大學 國家藥物政策與醫(yī)藥產業(yè)經濟研究中心，江蘇 南京 211198)

糖尿病是基于高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病，臨床主要分為胰島素依賴性糖尿病(IDDM，1型)及非IDDM(NIDDM，2型)兩種，以2型為主，占到患者總數90%以上〔1〕。近年來，隨著人們生活水平的提高及飲食結構的變化，糖尿病的發(fā)病率呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，據WHO數據資料統(tǒng)計，全球已有糖尿病患者1.85億左右，到2025年全世界糖尿病患者數將達到3.33億〔2〕。臨床上主要應用降糖藥治療2型糖尿病，當前降糖類胰島素類型較多，如磺酰脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑等。二甲雙胍和阿卡波糖分別屬于雙胍類和α-葡萄糖苷酶抑制劑的代表性藥物，但單一應用該藥易發(fā)生不良反應，影響到療效。美國糖尿病學會(ADA)和美國醫(yī)師協(xié)會分別在糖尿病口服藥指南中指出，絕大多數經生活方式調整后血糖控制仍不理想的2型糖尿病患者可在使用二甲雙胍的基礎上加用一種降糖藥。本研究采用Meta 分析方法，對比二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖與二甲雙胍單藥治療的效果。

1 材料與方法

1.1檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、CNKI、Informa Scrip、Science Diret、百度學術、維普數據庫、萬方數據庫自建庫起至2018年12月的所有相關RCT實驗，中文檢索詞包括“二甲雙胍”、“阿卡波糖”、“2型糖尿病”、“拜糖平”，英文檢索詞包括“#1 Metformin”、“#2 Acarbose”、“#3 #1 combine with #2”、“#4 Type 2 diabetes”。

1.2文獻納入標準 (1)研究類型：研究均為隨機對照試驗(RCT)；所研究的文獻為中文或英文全文文獻。(2)研究對象：符合ADA或世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的診斷標準〔3〕。(3)干預措施：試驗組使用二甲雙胍和阿卡波糖(拜糖平)聯(lián)合治療，對照使用二甲雙胍單藥治療。治療時長均不少于12 w。(4)結局指標：主要結局指標為總有效率。根據《指南》進行療效評價：①治療后，空腹血糖水平在6.39 mmol/L及以下，餐后2 h血糖在7.8 mmol/L及以下，則判定為顯效。②治療后，空腹血糖在7.8 mmol/L及以下，餐后2 h血糖在11.1 mmol/L及以下，則判定為有效。③治療后，空腹血糖與餐后2 h血糖水平均不滿足上述條件，則判定為無效?？傆行?(顯效+有效)/總例數×100%。次要結局指標為總不良反應發(fā)生率，包含低血糖、頭暈、腹瀉、腹痛、惡心等多種不良反應。

1.3文獻排除標準 (1)非2型糖尿病患者。(2)動物實驗。(3)對照組除二甲雙胍外還應用其他降糖藥物。(4)伴有可能影響實驗的并發(fā)癥患者。(5)未提供相關結局指標。(6)數據不全的文獻。(7)隨訪時間不足12 w。

1.4數據提取與質量評價 采用事先設計的表格由兩名人員獨立提取資料，提取內容包括第一作者、發(fā)表年份、方法學、研究對象、干預措施及時長、結局指標、數據分析和結果。采用修訂Jadad評價量表對納入文獻質量進行評價，包括四個方面，分別是：(1)隨機序列的產生；(2)隨機化隱藏；(3)盲法；(4)撤出與退出。

1.5統(tǒng)計學方法 根據Cochrane系統(tǒng)評價員手冊，采用RevMan5.2軟件進行Meta分析.采用I2檢驗分析不同研究間的異質性，以P≥0.1，I2<50%表示各研究間無統(tǒng)計學異質性，因此采用固定效應模型; 否則各研究間存在統(tǒng)計學異質性，需對異質性來源進行分析，通過亞組分析及敏感性分析等處理減小異質性后，再采用固定效應模型進行Meta分析。

2 結 果

2.1文獻篩選 CNKI檢索出文獻317篇，萬方數據庫檢索出文獻332篇，維普數據庫檢索出文獻150篇，PubMed檢索出文獻44篇，百度學術數據庫檢索出文獻106篇，Cochrane圖書館檢索出文獻2篇，Informa Scrip檢索出0篇、Science Diret檢索出98篇；剔除重復文獻后閱讀問題及摘要，余下99篇；通讀全文后，根據文獻納入排除標準，最終納入文獻26篇，均為中文文獻。

對納入文獻〔4～29〕的方法學質量評價。有14篇〔4，6，10，11，13～19，22，28，29〕未描述隨機分配方法，2篇〔7，8〕說明隨機化隱藏方法，研究均未使用盲法，中途無人員撤出與退出?？偡?～4分。見表1。

表1 納入文獻的數據基本特征

續(xù)表1 納入文獻的數據基本特征

2.2Meta分析結果

2.2.1總有效率及其亞組分析 根據納入文獻〔4～29〕中總有效治療人數分析發(fā)現，各研究間無統(tǒng)計學異質性差異(I2=0%，P=0.81)，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，試驗組的總有效率高于對照組〔RR=1.21，95%CI(1.18～1.25)，P<0.000 01，見圖1〕。

圖1 二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖與單用二甲雙胍治療2型糖尿病總有效率的Meta分析

由圖2、圖3、圖4可知，各亞組間不存在統(tǒng)計學異質性，I2均為零，P值分別為0.49，0.93，0.49。各亞組分析結果表明，試驗組總有效率顯著高于對照組〔RR=1.27，95%CI(1.20～1.33)，P<0.000 01，見圖2；RR=1.20，95%CI(1.15～1.26)，P<0.000 01，見圖3；RR=1.14，95%CI(1.08～1.22)，P<0.000 1，見圖4〕。

圖2 年齡45～55歲組的總有效率分析

圖3 年齡56～65歲組的總有效率分析

圖4 年齡>65歲組的總有效率分析

按照文獻質量評分進行亞組分析，將其分為<3分和≥3分兩個亞組。由圖5，圖6可知，各亞組間不存在統(tǒng)計學異質性，I2均小于50%，P=0.36，0.86。各亞組中試驗組的總有效率顯著高于對照組〔RR=1.21，95%CI(1.16～1.25)，P<0.000 01；RR=1.23，95%CI(1.16～1.30)，P<0.000 01〕。

圖5 文獻質量評分<3分的亞組總有效率分析

圖6 文獻質量評分≥3分的亞組總有效率分析

2.2.2總不良反應 13篇文獻〔4，5，8～10，12，14，15，17，22，26～28〕提供了不良反應發(fā)生狀況，各研究間無統(tǒng)計學異質性(I2=17%，P=0.27)，采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果為，試驗組總不良反應發(fā)生率小于對照組〔RR=0.53，95%CI(0.37～0.76)，P=0.000 6〕，見圖7。敏感性分析結果穩(wěn)定。

年齡亞組分析，結果如下。因年齡65歲以上亞組只有一組數據〔8〕，將其歸入55～65歲年齡亞組一并分析。由圖8可知年齡45～55歲亞組無統(tǒng)計學異質性，P=0.41，I2=1%，試驗組的總不良反應發(fā)生率小于對照組〔RR=0.46，95%CI(0.26～0.81)，P=0.008〕。年齡55歲以上亞組I2=58%存在統(tǒng)計學異質性，見圖9。排除異質性較大文獻〔12〕后用隨機效應模型再進行Meta分析，得到圖10所示結果：P=0.19，I2=39%，試驗組總不良反應小于對照組〔RD=-0.01，95%CI(-0.08～0.05)，P=0.66〕。

圖8 年齡45～55歲亞組的總不良反應發(fā)生率分析

圖9 年齡>55歲組的總不良反應發(fā)生率分析

圖10 年齡55以上亞組減小異質性的總不良反應發(fā)生率分析

按照文獻質量評分進行亞組分析，將其分為<3分和≥3分兩個亞組。各亞組間不存在統(tǒng)計學異質性，I2均小于50%，P值分別為0.50，0.23。各亞組中試驗組的總不良反應發(fā)生率低于對照組〔RR=0.42，95%CI(0.25～0.71)，P=0.001；RR=0.66，95%CI(0.41～1.08)，P=0.10〕，見圖11，12。

圖11 文獻質量評分小于3分的亞組總不良反應發(fā)生率分析

圖12 文獻質量評分不小于3分的亞組總不良反應發(fā)生率分析

3 討 論

本研究結果表明二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖可減少不良反應發(fā)生率。二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療2 型糖尿病與單用二甲雙胍比較，有助于更好地控制血糖，且不會導致更大的風險。

二甲雙胍是臨床治療2型糖尿病常用的胰島素藥物，其藥效機制可能是通過促進脂肪組織攝取葡萄糖，降低葡萄糖在腸的吸收及糖原異生，抑制胰高血糖素釋放等。但該藥在應用后，易出現胃腸道反應、低血糖等反應，嚴重者還會乳酸性血酸癥、酮血癥等不良反應。阿卡波糖是新型口服降糖藥，屬于生物合成糖，其降糖機制是與碳水化合物競爭水解碳水化合物的糖苷水解酶，從而減慢碳水化合物在小腸上皮刷狀緣水解及產生葡萄糖的速度，延緩葡萄糖的吸收〔30〕。主要副作用為胃腸道反應。

二甲雙胍長期應用療效漸弱，在一線降糖藥無法達到良好血糖控制的情況下，聯(lián)合應用降糖藥物是目前改善血糖控制的主要措施〔3〕。但因本研究檢索文獻時可能存在一定的發(fā)表偏倚，單項研究中藥物不良反應無統(tǒng)一標準且項目繁多，難以統(tǒng)一，僅能根據不良反應總人數進行安全性分析，對結果造成較大誤差。因此，仍需更多的RCTs數據對二甲雙胍聯(lián)合阿卡波糖治療2 型糖尿病的長期療效和安全性進一步論證。