殷賢青，劉容容

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，南寧 530000)

細(xì)胞死亡是維持個(gè)體正常生長發(fā)育及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的重要環(huán)節(jié)之一，經(jīng)典的細(xì)胞死亡模式為凋亡、自噬和壞死。 鐵死亡是一種新的細(xì)胞死亡調(diào)控形式，其形態(tài)學(xué)特點(diǎn)是細(xì)胞體積縮小，線粒體膜密度增加，嵴減少，它在機(jī)制上不同于細(xì)胞壞死和凋亡，主要特點(diǎn)是活性氧(ROS)的生成、脂質(zhì)過氧化和鐵的積累。隨著近年來鐵死亡機(jī)制研究的深入，許多研究表明鐵死亡與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。白血病和淋巴瘤是血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其現(xiàn)有的治療方案治療有效率低，仍需探索新的治療模式，而鐵死亡的研究進(jìn)展也為血液系統(tǒng)腫瘤的治療提供了新的思路。

1 概述

鐵死亡是Dixon等[1]在2012年提出的由erastin和RSL3等小分子誘導(dǎo)的依賴鐵的一種新的死亡模式，主要特點(diǎn)是活性氧(ROS)的生成、脂質(zhì)過氧化和鐵的積累。特定的小分子化合物作用于細(xì)胞內(nèi)特異性靶點(diǎn)，引起抗氧化劑谷胱甘肽(GSH)或谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)減少，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS堆積，細(xì)胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化，在鐵協(xié)同作用下誘發(fā)細(xì)胞鐵死亡[2-3]。游離胱氨酸經(jīng)胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體(systemXc-)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，為合成GSH的底物，谷胱甘肽是一種主要的氧化還原分子，其功能是通過將一個(gè)電子提供給谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)來防止鐵中毒[4]，而GPX4是唯一能減少磷脂過氧化氫的酶[5](圖1)。但上述通路引起的脂質(zhì)過氧化水平增高通過什么機(jī)制引起鐵死亡仍是一個(gè)未解之謎。

白血病和淋巴瘤是最常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，主要治療方法是化療和干細(xì)胞移植，雖然干細(xì)胞移植治療水平在近年來有較大提升，但其應(yīng)用具有一定的限制性。而化療方案的緩解率不高，且近年來并沒有實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。因此仍需探究對(duì)患者受益較大的治療方案。鐵死亡作為細(xì)胞死亡模式之一，是腫瘤研究和治療中的熱門研究方向[6-7]。目前鐵死亡在血液系統(tǒng)腫瘤中研究較多的為通過調(diào)節(jié)鐵死亡的調(diào)節(jié)因子，影響細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，從而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的鐵死亡水平。

2 鐵死亡機(jī)制及在血液系統(tǒng)腫瘤中的研究

2.1 脂質(zhì)過氧化與血液系統(tǒng)腫瘤

活性氧(ROS)由正常生理過程產(chǎn)生的，在細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和組織穩(wěn)態(tài)中起重要作用。然而，過量的活性氧自由基對(duì)細(xì)胞成分產(chǎn)生不利的修飾，如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA損傷[8-9]。由于生物細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜富含高多不飽和脂肪酸(PUFAs)，特別容易受到ROS損傷，這被稱為“脂質(zhì)過氧化”，ROS誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化在細(xì)胞死亡中起著重要的作用。脂質(zhì)過氧化直接損傷磷脂，也可作為誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡的細(xì)胞死亡信號(hào)[10-11]。在erastin和RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡中，均伴有ROS的累積，通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)ferrostatin-1 (Fer-1)和 liproxstatin-1 (Lip-1)可阻止erastin誘導(dǎo)的ROS累積，從而特異性的抑制RSL誘導(dǎo)的鐵死亡，這也驗(yàn)證了ROS累積對(duì)促進(jìn)鐵死亡的重要作用[1,12]。

GPX4是一種抗氧化酶，GPXs家族成員之一，也是人類基因組17中含有硒半胱氨酸的25種蛋白質(zhì)之一，它以谷胱甘肽為輔助因子，將脂質(zhì)過氧化物還原為脂質(zhì)醇，這一過程阻止了活性氧ROS的合成[13-14]。GPX4是RSL3的蛋白靶點(diǎn)，RSL3能特異性抑制GPX4活性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS堆積，從而誘導(dǎo)細(xì)胞的鐵死亡[15]，而過表達(dá)的GPX4可降低鐵死亡水平[16]。Pedro等[17]人證明敲除GPX4基因會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。硒可以通過轉(zhuǎn)錄因子TFAP2c和Sp1的協(xié)同激活來增強(qiáng)GPX4和這個(gè)轉(zhuǎn)錄程序中的其他基因，有效地抑制GPX4依賴的鐵死亡，而硒的缺失會(huì)使GPX4失去活性，使細(xì)胞對(duì)氧化損傷的敏感性增高[18-19]。此外，F(xiàn)ino2和FIN56可通過間接抑制GPX4的水平和活性來誘導(dǎo)鐵死亡，而不影響谷胱甘肽的水平[20-21]。

胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)受體(systemXc-)是細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體的一個(gè)組成部分，由SLC7A11和SLC3A2組成的異質(zhì)二聚體，負(fù)責(zé)胞外胱氨酸和胞內(nèi)谷氨酸的交換[22]。在生理狀態(tài)下，細(xì)胞外的胱氨酸通過systemXc-轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)細(xì)胞內(nèi)，為合成抗氧化劑谷胱甘肽的底物，而谷胱甘肽是清除活性氧的主要成分[23]。阻斷systemXc-會(huì)抑制半胱氨酸依賴的谷胱甘肽(GSH)合成，進(jìn)而損害細(xì)胞的抗氧化防御能力，從而促進(jìn)ROS的積累，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。Wang等[24]人發(fā)現(xiàn)敲除Slc7a11基因小鼠體內(nèi)胱氨酸/半胱氨酸的來源降低，從而限制了隨后的GSH合成，增加了細(xì)胞對(duì)鐵超載誘導(dǎo)的鐵死亡的敏感性。而b-巰基乙醇(b-ME)可以通過另一種途徑促進(jìn)胱氨酸的攝取，從而繞過對(duì)systemXc-的抑制，它可以強(qiáng)烈地抑制由谷氨酸誘導(dǎo)的HT-1080細(xì)胞的死亡[1]。

綜上，鐵死亡過程中伴隨著ROS的積累和脂質(zhì)過氧化水平的增高，而GPX4通過抗氧化減少細(xì)胞內(nèi)ROS累積來減輕細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，GPX4的水平和活性能影響鐵死亡水平。此外，systemXc-通過影響GSH的代謝調(diào)節(jié)ROS的平衡，為參與鐵死亡的重要一環(huán)。

Probst等[25]人使用急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)細(xì)胞系為細(xì)胞模型，RSL3處理后該細(xì)胞系細(xì)胞死亡，這種死亡過程伴隨著脂質(zhì)過氧化增加水平的增高，加入脂質(zhì)過氧化抑制劑Fer-1或脂氧合酶(LOX)后可抑制這種細(xì)胞死亡，且鐵螯合劑DFO可逆轉(zhuǎn)RSL3觸發(fā)的細(xì)胞死亡，這些結(jié)果表明ALL細(xì)胞對(duì)RSL3誘導(dǎo)的鐵死亡敏感。此外，Yang等[13]人通過檢測117個(gè)來自不同組織的癌細(xì)胞系對(duì)erastin敏感性，數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示彌漫性大B淋巴瘤(DLBCLs)特別敏感，且在經(jīng)erastin處理后的DLBCL細(xì)胞系中產(chǎn)生了脂質(zhì)過氧化物，而使用親脂性抗氧化劑可以挽救細(xì)胞死亡，表明在在此細(xì)胞系中發(fā)生的細(xì)胞死亡具有鐵死亡的特征。進(jìn)一步分析了DLBCL細(xì)胞系和其他造血細(xì)胞系對(duì)203種不同致死化合物的敏感性，發(fā)現(xiàn)DLBCL細(xì)胞系對(duì)所有化合物的平均耐藥能力較弱，表明DLBCLs對(duì)erastin誘導(dǎo)的ferroptosis的敏感性增強(qiáng)并不是由于對(duì)所有化合物都具有普遍的敏感性。上述研究表明，白血病和淋巴瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡敏感性高，且伴隨ROS堆積過多、脂質(zhì)過氧化水平增高的現(xiàn)象，與目前所知的鐵死亡經(jīng)典通路相符合。

近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性髓系白血病(AML)和Burkitt淋巴瘤對(duì)可促進(jìn)鐵死亡的化合物敏感。酪啡肽(Typhaneoside, TYP)是蒲黃花粉提取物中的主要黃酮類化合物，處理AML細(xì)胞后通過促進(jìn)AMP激活蛋白激酶(AMPK)信號(hào)的激活，顯著地觸發(fā)AML細(xì)胞的自噬，最終導(dǎo)致鐵蛋白降解、ROS積累，同時(shí)伴有線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞鐵死亡[26]。此外，Wang等[27]人研究了青蒿琥酯對(duì)Burkitt淋巴瘤細(xì)胞基因表達(dá)及細(xì)胞抑制的影響，結(jié)果顯示青蒿琥酯可誘導(dǎo)Burkitt淋巴瘤細(xì)胞的鐵死亡，從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，激活A(yù)TF4-CHOP-CHAC1通路，并降解了細(xì)胞內(nèi)的GSH，從而削弱了淋巴瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗能力，增強(qiáng)了Burkitt淋巴瘤細(xì)胞的鐵死亡，這可由Lip-1、Fer-1和DFO對(duì)細(xì)胞的保護(hù)作用得到證明。這些研究為促鐵死亡化合物在血液腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新思路。

人淋巴瘤細(xì)胞和白血病細(xì)胞不能將蛋氨酸轉(zhuǎn)化成胱氨酸，因此，細(xì)胞外胱氨酸攝取是其生長和進(jìn)展所必需的。有趣的是，與其他系統(tǒng)實(shí)體瘤中高表達(dá)的SLC7A11水平相比，在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)中SLC7A11表達(dá)下調(diào)，systemXc-轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸能力下降，可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ROS增加，這表明了CLL與鐵死亡密切相關(guān)[28]。

除了體外研究外，有臨床研究結(jié)果顯示[29]，在DLBCLs患者中，GPX4的表達(dá)率為35.5%(33/93)，GPX4陽性組的總生存期和疾病無進(jìn)展生存期較GPX4陰性組差，這可能與GPX4能減少細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過氧化水平而降低細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性的有關(guān)。

綜上，細(xì)胞發(fā)生鐵死亡過程中伴隨著ROS的積累和脂質(zhì)過氧化為鐵死亡發(fā)生機(jī)制的重要環(huán)節(jié)，對(duì)GPX4和systemXc-等通路的調(diào)節(jié)最終均通過影響細(xì)胞內(nèi)ROS的穩(wěn)態(tài)來改變細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性。研究表明，通過多通路調(diào)節(jié)增加細(xì)胞內(nèi)ROS的堆積可增加白血病及淋巴瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，從而為臨床上治療血液系統(tǒng)腫瘤的藥物選擇提供了新的研究方向。

2.2 p53與血液系統(tǒng)腫瘤

人們普遍認(rèn)為p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯、凋亡和衰老是抑制腫瘤的主要機(jī)制。Jiang等[30]人報(bào)道，p53通過抑制SLC7A11的轉(zhuǎn)錄降低了胱氨酸的攝取，減少細(xì)胞內(nèi)GSH，增加細(xì)胞內(nèi)ROS堆積，從而增加細(xì)胞鐵死亡的易感性。他們使用了p53的一種不能誘導(dǎo)其它形式的細(xì)胞凋亡，但保留了調(diào)節(jié)SLC7A11表達(dá)的能力的乙?；毕萃蛔凅wp533KR，發(fā)現(xiàn)SLC7A11在許多類型的人類癌癥中過表達(dá)，而高水平的SLC7A11表達(dá)可以顯著消除p533KR誘導(dǎo)的腫瘤生長抑制活性，表明這種抑制活性與細(xì)胞周期阻滯、凋亡和衰老無關(guān)。同時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)高水平的活性氧可以觸發(fā)p53介導(dǎo)的鐵死亡。而p53對(duì)細(xì)胞ROS水平的調(diào)節(jié)作用是一個(gè)有趣的過程。在細(xì)胞內(nèi)為低水平或基礎(chǔ)ROS水平時(shí)，p53可以阻止細(xì)胞積累致命水平的ROS，然而，當(dāng)ROS水平異常升高時(shí)，p53可能會(huì)通過鐵死亡來促進(jìn)細(xì)胞的清除。由此可知，p53可以通過影響細(xì)胞內(nèi)ROS水平來調(diào)節(jié)細(xì)胞鐵死亡水平。

ALOX12基因位于人類染色體17p13.1上，位置非常接近TP53位點(diǎn)，部分學(xué)者認(rèn)為許多人類腫瘤已經(jīng)丟失了一個(gè)ALOX12等位基因[31]。Chu等[32]人采用分別缺失脂氧合酶六種亞型的p533KRH1299細(xì)胞，經(jīng)過氧化叔丁醇(TBH)處理后檢測ROS誘導(dǎo)的鐵死亡水平，發(fā)現(xiàn)ALOX12的功能缺失特異阻斷了p53介導(dǎo)鐵死亡，且SLC7A11通過特異性結(jié)合ALOX12來抑制其酶活性，從而證實(shí)p53可以通過抑制SLC7A11的轉(zhuǎn)錄從而抑制systemXc-系統(tǒng)，間接激活A(yù)LOX12脂氧合酶活性，導(dǎo)致ROS誘導(dǎo)下 ALOX12依賴性的鐵死亡，而這條誘導(dǎo)鐵死亡的途徑獨(dú)立于GPX4途徑。因此，p53可以通過調(diào)節(jié)SLC7A11的轉(zhuǎn)錄水平和活性來調(diào)控鐵死亡水平。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ALOX12缺失可抑制p53介導(dǎo)的p53型鐵死亡并加速myc誘導(dǎo)的腫瘤發(fā)生，在Eμ-Myc老鼠模型中，損失一個(gè)Trp53等位基因時(shí)會(huì)顯著加速M(fèi)yc誘發(fā)的經(jīng)典Eμ-Myc淋巴瘤模型的形成，而丟失一個(gè)ALOX12等位基因會(huì)縮短這類小鼠的中位生存期。

綜上，p53通過調(diào)節(jié)ROS水平增加細(xì)胞隨鐵死亡的敏感性，而p53功能性缺失對(duì)Eμ-Myc淋巴瘤的發(fā)生和預(yù)后有重要作用。

2.3 鐵代謝與血液系統(tǒng)腫瘤

鐵是人體內(nèi)參與多種代謝的重要金屬離子之一，對(duì)促進(jìn)鐵死亡的發(fā)生起著重要作用。鐵離子參與鐵死亡的具體機(jī)制尚不明確，研究表明，在生理?xiàng)l件下，循環(huán)游離鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，體內(nèi)鐵代謝維持穩(wěn)態(tài)，當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)鐵超載時(shí)，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合接近飽和，循環(huán)中存在非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(NTBI)[4,33-34]，而過量的鐵可通過Fenton反應(yīng)使細(xì)胞內(nèi)ROS含量升高，從而促進(jìn)鐵死亡[35]。使用枸櫞酸鐵(FAC)在體外處理小鼠原代肝細(xì)胞和骨髓來源巨噬細(xì)胞(BMDMs) 顯著增加了細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化水平，降低了NADPH含量和細(xì)胞生存能力，而鐵死亡抑制劑和鐵螯合劑可逆轉(zhuǎn)上述改變[24]。此外該團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，Slc7a11-/-小鼠模型在基礎(chǔ)鐵條件下不發(fā)生鐵死亡，高鐵飲食引起小鼠體內(nèi)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵增高，GSH水平降低， ROS水平升高，表明，鐵誘導(dǎo)的鐵死亡是一個(gè)不同于erastin誘導(dǎo)的鐵死亡的過程。

注：(a)：酪啡肽處理AML細(xì)胞后可通過激活A(yù)MPK信號(hào)導(dǎo)致AML細(xì)胞鐵死亡，并伴隨鐵蛋白降解及ROS累積；(b)：RSL3、erastin處理ALL細(xì)胞、DLBCLs后致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，伴隨脂質(zhì)過氧化水平增高，而抗氧化劑及DFO可抑制其發(fā)生;(c)：CLL細(xì)胞中SLC7A11表達(dá)下調(diào)，systemXc-轉(zhuǎn)運(yùn)胱氨酸能力下降，致細(xì)胞內(nèi)ROS增加，促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡;(d)：p53可抑制systemXc-而促進(jìn)Eμ-Myc淋巴瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，而缺失TP53基因會(huì)加速Eμ-Myc淋巴瘤模型形成;(e)：青蒿琥酯可通過激活A(yù)TF4-CHOP-CHAC1通路并降解GSH誘導(dǎo)Burkitt淋巴瘤細(xì)胞鐵死亡。圖1 鐵死亡與血液系統(tǒng)腫瘤Note. (a), Typhaneoside treatment of AML cells resulted in ferroptosis in AML cells by activating AMPK signaling, accompanied by ferritin degradation and ROS accumulation. (b), RSL3 and erastin treatment of ALL and DLBCLs resulted in ferroptosis, accompanied by increased lipid peroxidation, which was inhibited by antioxidant and DFO. (c), Expression of SLC7A11 in CLL cells was down-regulated, and the systemXc- transporter cystine ability was decreased, leading to the increase of intracellular ROS and the promotion of cell ferroptosis. (d), p53 inhibits systemXc- and promotes ferroptosis in Eμ-Myc lymphoma cells, while the deletion of TP53 gene accelerates the formation of Eμ-Myc lymphoma model. (e), Artesunate can induce ferroptosis in Burkitt lymphoma cells by activating ATF4-CHOP-CHAC1 pathway and degrading GSH.Figure 1 Ferroptosis and hematological malignant tumor

此外還有許多研究結(jié)果與其相一致。核受體輔激活因子4 (NCOA4)是鐵蛋白在鐵死亡中的選擇性自噬翻轉(zhuǎn)的選擇性受體，Hou等[36]人在PANC1細(xì)胞中敲除NCOA4，細(xì)胞內(nèi)二價(jià)鐵水平減低，減少了erastin誘導(dǎo)的鐵死亡，而通過轉(zhuǎn)染過表達(dá)NCOA4的細(xì)胞中二價(jià)鐵水平增高，且鐵死亡水平增高，因此，NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白降解導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)鐵離子增加參與了鐵死亡。GPX4抑制劑處理的細(xì)胞分泌的大量外泌體中含有鐵蛋白，在發(fā)生鐵死亡時(shí)，prominin 2水平與細(xì)胞內(nèi)游離鐵水平呈負(fù)相關(guān)，表明外泌體將細(xì)胞內(nèi)鐵排出細(xì)胞能保護(hù)細(xì)胞免于發(fā)生鐵死亡[37]。

近年來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)急性髓系白血病(AML)和Burkitt淋巴瘤對(duì)可促進(jìn)鐵死亡的化合物敏感。雙氫青蒿素(DHA) 在G0/G1期強(qiáng)烈抑制AML細(xì)胞系的活力并阻滯細(xì)胞周期，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DHA通過調(diào)控AMPK/mTOR/p70S6k信號(hào)通路的活性誘導(dǎo)自噬，加速鐵蛋白的降解，增加不穩(wěn)定的鐵池，促進(jìn)細(xì)胞ROS的積累，并伴有線粒體功能障礙，最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生鐵死亡[38]。

此外，與其他系統(tǒng)的惡性腫瘤不同的是，血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者由于正常紅細(xì)胞生成障礙及化療而需要反復(fù)輸血治療，導(dǎo)致體內(nèi)鐵負(fù)荷加重。而過量的鐵和ROS催化產(chǎn)生會(huì)通過煙NADPH氧化酶(NOX)和GSH消耗促進(jìn)造血干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[39]，且在骨髓增生異常綜合征中，ROS誘導(dǎo)的DNA損傷可能增加患者進(jìn)展為白血病的風(fēng)險(xiǎn)[40]。

上述研究結(jié)果表明，過量的鐵通過ROS途徑促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡的發(fā)生，鐵蛋白代謝相關(guān)途徑介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鐵離子水平變化也與鐵死亡密切相關(guān)，調(diào)節(jié)鐵的代謝穩(wěn)態(tài)可影響AML細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，而白血病的疾病進(jìn)展也會(huì)增加患者體內(nèi)鐵的蓄積。

3 總結(jié)與展望

鐵死亡是由Erastin、RSL3等小分子誘導(dǎo)的一種細(xì)胞死亡模式，由GPX4、GSH代謝、鐵代謝等多通路調(diào)控，其發(fā)生發(fā)展伴隨著ROS的堆積，導(dǎo)致細(xì)胞膜發(fā)生脂質(zhì)過氧化，其具體發(fā)生機(jī)制還需進(jìn)一步研究。細(xì)胞死亡模式的研究仍是攻克治療腫瘤難題的重要環(huán)節(jié)之一，近年來鐵死亡在腫瘤領(lǐng)域的研究中較為熱門，許多研究表明，通過調(diào)節(jié)鐵死亡誘導(dǎo)因子水平、細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生和消亡的平衡以及調(diào)控鐵代謝穩(wěn)態(tài)能增加部分白血病及淋巴瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，從而達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的作用，也發(fā)現(xiàn)了多種化合物與腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡密切相關(guān)，且鐵死亡誘導(dǎo)因子水平與疾病的預(yù)后相關(guān)。而血液系統(tǒng)腫瘤疾病進(jìn)展及治療帶來的變化也會(huì)對(duì)鐵死亡過程產(chǎn)生影響。但現(xiàn)有的鐵死亡在血液腫瘤中的研究仍處于起步階段，尚不成熟，需要進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證鐵死亡對(duì)血液腫瘤細(xì)胞的作用及機(jī)制，期望將來能有更多相關(guān)研究，為白血病及淋巴瘤的治療方案提供新的思路。