周虹，崔琦，張帥，胡曉嬌

吉林省一汽總醫(yī)院，長春130000

糖尿病是一組以高血糖為主要特征的代謝性疾病，高血糖可直接引起血管內皮細胞功能異常，持續(xù)作用可造成血管內皮損傷，從而導致糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥，尤其是大血管并發(fā)癥，是導致2型糖尿病患者致殘、致死的主要原因[1]。動脈粥樣硬化是大血管病變的病理基礎，而頸動脈是動脈粥樣硬化的好發(fā)部位，也是反映全身動脈粥樣硬化病變程度的一個“窗口”[2]。有研究報道，初診2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的發(fā)生率為27.0%～64.2%[3-4]，隨著糖尿病病程進展，心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率不斷增加[5]。因此，早期評估初診2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化程度并盡早干預，對預防心腦血管并發(fā)癥具有重要意義。3-硝基酪氨酸(3-NT)是機體氧化應激時酪氨酸殘基與活性氧簇或活性氮簇發(fā)生硝基化反應形成的產物，可使細胞內蛋白或酶變性，導致細胞凋亡或死亡。近年研究發(fā)現(xiàn)，3-NT還能參與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[6]。但目前3-NT與2型糖尿病患者大血管病變的關系尚不清楚。本研究探討了血清3-NT水平與初診2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的關系?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年2月—2019年3月吉林省一汽總醫(yī)院收治的2型糖尿病患者168例。所有患者符合《中國2型糖尿病防治指南》(2013年版)中的診斷標準[7]。納入標準：①符合2型糖尿病診斷標準；②初診；③年齡>18周歲。排除標準：①妊娠期糖尿病者；②合并急慢性感染者；③合并惡性腫瘤或自身免疫性疾病者；④合并心、腦、腎等重要器官功能障礙者；⑤存在糖尿病并發(fā)癥者，如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病昏迷、糖尿病視網膜病變等。根據頸動脈內膜—中層厚度(IMT)將患者分為斑塊組(頸動脈IMT≥1.3 mm)59例、無斑塊組(頸動脈IMT<1.3 mm)109例。本研究經吉林省一汽總醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象或其家屬知情同意。

1.2 資料收集與分析 收集兩組入院時基本臨床資料和實驗室檢測資料。其中，基本臨床資料包括性別、年齡、BMI、合并癥(如高血壓、高脂血癥)、吸煙史、飲酒史；實驗室檢測資料包括3-NT、血脂(TC、TG、LDL-C、HDL-C)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)以及頸動脈IMT。比較兩組基本臨床資料和實驗室檢測資料，將兩組上述有統(tǒng)計學差異的指標納入多元逐步Logistic回歸分析，獲取初診2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的危險因素。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較 基本臨床資料共納入7個因素。斑塊組男31例、女28例，年齡(62.25±3.26)歲，BMI(25.13±2.36)kg/m2，合并高血壓35例、高脂血癥33例，有吸煙史32例、飲酒史6例；無斑塊組男69例、女40例，年齡(63.12±3.42)歲，BMI(23.21±2.13)kg/m2，合并高血壓19例、高脂血癥17例，有吸煙史69例、飲酒史16例。兩組BMI及合并高血壓例數(shù)、合并高脂血癥例數(shù)、有吸煙史例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學意義(t/χ2分別為5.368、30.798、29.793、1.312，P均<0.05)，兩組性別比例、年齡、有飲酒史例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義(χ2/t分別為1.840、1.600、0.684，P均>0.05)。

實驗室檢測資料共納入10個因素。斑塊組與無斑塊組血清3-NT水平分別為(79.52±15.35)、(62.34±12.49)ng/mL，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=7.840，P<0.05)。斑塊組TC、TG、LDL-C、HDL-C分別為(5.10±0.35)、(1.39±0.81)、(4.31±1.39)、(1.12±0.43)mmol/L，無斑塊組分別為(5.07±0.39)、(1.25±0.71)、(3.09±1.05)、(1.21±0.38)mmol/L，兩組LDL-C比較差異有統(tǒng)計學意義(t=6.397，P<0.05)，兩組TC、TG、HDL-C比較差異均無統(tǒng)計學意義(t分別為0.493、1.160、1.398,P均>0.05)。斑塊組與無斑塊組FPG分別為(12.35±3.46)、(10.24±2.76)mmol/L，F(xiàn)INS分別為(10.24±3.26)、(8.32±2.61)mIU/L，HbA1c分別(9.89±3.28)%、(7.02±2.09)%，HOMA-IR分別為3.95±0.63、2.25±0.34，兩組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR比較差異均有統(tǒng)計學意義(t分別為4.318、4.162、6.911、22.743，P均<0.05)。斑塊組與無斑塊組頸動脈IMT分別為(1.71±0.25)、(1.02±0.16)mm，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=21.759，P<0.05)。

2.2 初診2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的危險因素分析 以初診2型糖尿病患者是否并發(fā)頸動脈粥樣硬化為因變量(0=否，1=是)，以BMI(連續(xù)性變量)、合并高血壓(0=否，1=是)、合并高脂血癥(0=否，1=是)、吸煙史(0=否，1=是)、3-NT(連續(xù)性變量)、LDL-C(連續(xù)性變量)、FPG(連續(xù)性變量)、FINS(連續(xù)性變量)、HbA1c(連續(xù)性變量)、HOMA-IR(連續(xù)性變量)為自變量，納入多元逐步Logistic回歸分析，結果發(fā)現(xiàn)LDL-C、HbA1c、3-NT是初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的危險因素(P均<0.05)。結果見表1。

表1 初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的多元逐步Logistic回歸分析結果

2.3 血清3-NT水平對初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的預測價值 繪制血清3-NT水平預測初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的ROC曲線，結果發(fā)現(xiàn)血清3-NT水平預測初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的曲線下面積為0.791(95%CI：0.719～0.864)，其截斷值為70.36 ng/mL，此時其診斷初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的敏感度為79.66%、特異度為73.39%。結果見圖1。

3 討論

糖尿病是繼心血管疾病、惡性腫瘤之后第三大威脅人類健康的慢性非傳染性疾病，已成為一個日益嚴峻的全球性公共衛(wèi)生問題。近年來，隨著生活方式轉變、飲食習慣改變和人口老齡化加劇，全球糖尿病的患病率呈不斷上升趨勢，其中約90%為2型糖尿病[8]。臨床研究證實，長期高血糖刺激可導致糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥，尤其是大血管并發(fā)癥，是導致2型糖尿病患者致殘、致死的主要原因[1]。有研究報道，糖尿病患者罹患心腦血管疾病的風險較非糖尿病患者明顯升高，頸動脈粥樣硬化程度較非糖尿病患者更嚴重，即便是初診2型糖尿病患者頸動脈亦可出現(xiàn)不同程度粥樣硬化或狹窄[9-10]。GUO等[11]觀察了435例初診2型糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)亞臨床動脈粥樣硬化的發(fā)生率達到57.7%。因此，探尋2型糖尿病早期頸動脈粥樣硬化的敏感指標，有助于識別心腦血管疾病的高危人群，從而制定針對性干預措施，對預防心腦血管事件的發(fā)生具有重要意義。

3-NT是機體氧化應激時酪氨酸殘基與活性氧簇或活性氮簇發(fā)生硝基化反應形成的產物，是蛋白質硝基化的特異性標志物。3-NT能夠使細胞內蛋白或酶變性，從而誘導細胞凋亡或死亡，還能夠反映機體氧化應激狀態(tài)[12-13]。2型糖尿病患者存在蛋白質硝基化損傷，高血糖環(huán)境刺激下血管內皮細胞中3-NT生成增多，可啟動內皮細胞死亡通路，導致細胞凋亡。生理情況下，胰島β細胞中3-NT表達較少，3-NT表達增高可損傷胰島β細胞，破壞胰島素的空間結構和功能，降低胰島素與受體的結合能力[14]；3-NT表達增高還可抑制胰島素分泌，加重胰島素抵抗[15]。因此，抑制3-NT表達可阻礙糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。有研究報道，動脈粥樣硬化組織同樣存在蛋白質硝基化，在動脈粥樣硬化進程中可產生大量一氧化氮和活性氧，高濃度的一氧化氮與超氧陰離子生成過氧亞硝基陰離子，從而產生3-NT，而3-NT水平升高能夠促使動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[16]。2型糖尿病患者在高血糖刺激下誘發(fā)氧化應激反應，血管內皮細胞黃嘌呤氧化酶、NADPH氧化酶、一氧化氮合酶等活性增加，促使活性氧簇和一氧化氮大量產生[17]，進而誘導3-NT生成增多。3-NT通過調節(jié)血管平滑肌細胞信號轉導，加劇動脈血管內皮細胞損傷，從而促使動脈粥樣硬化形成。但目前3-NT與2型糖尿病患者大血管病變的關系尚不清楚。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，斑塊組血清3-NT水平高于無斑塊組，說明初診2型糖尿病患者體內存在明顯的蛋白質硝基化損傷，而有頸動脈粥樣硬化斑塊者蛋白質硝基化損傷更為明顯。多元逐步Logistic回歸分析顯示，血清3-NT水平是初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，表明3-NT可能參與初診2型糖尿病患者大血管病變過程。高麗君等[15]報道，3-NT是糖尿病患者血管氧化損傷的標志物，可參與糖尿病及其血管并發(fā)癥的病理過程。本研究ROC曲線分析顯示，3-NT預測初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的AUC達到0.791，其cut off值為70.36 ng/mL，此時其診斷初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的敏感度為79.66%、特異度為73.39%。結果表明，3-NT對初診2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的發(fā)生具有較高的預測價值。因此，臨床對于血清3-NT水平偏高的初診2型糖尿病患者應高度警惕大血管并發(fā)癥的發(fā)生風險。本研究多元逐步Logistic回歸分析顯示，除3-NT外，LDL-C、HbA1c亦為初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的獨立危險因素，說明糖脂代謝紊亂亦是初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的高危因素。

綜上所述，初診2型糖尿病并發(fā)頸動脈粥樣硬化患者血清3-NT水平明顯升高；血清3-NT水平是初診2型糖尿病患者并發(fā)頸動脈粥樣硬化的危險因素，有可能作為評估初診2型糖尿病患者心腦血管并發(fā)癥發(fā)生風險的生物學指標之一。