馮靖雄

(四川省達(dá)州市中心醫(yī)院，四川 達(dá)州 635000)

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是臨床上較為常見的腦卒中類型。而腦血管痙攣(cerebrovascular spasm，CVS)是SAH后一個危險的病理生理狀態(tài)，此時腦血管收縮，受累動脈的腦供血區(qū)域血流減少，腦血管痙攣往往提示愈合差，也是動脈瘤破裂患者死亡及致殘的主要原因[1]。目前，對于SAH后CVS的制劑尚未明確，但有相關(guān)研究表示其發(fā)生機(jī)制與動脈瘤破裂，血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔釋放兒茶酚胺等物質(zhì)使血管平滑肌持續(xù)收縮導(dǎo)致血管痙攣有關(guān)[2]。文獻(xiàn)顯示，當(dāng)SAH后CVS可引起垂體或下丘腦功能障礙，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌異常，從而影響其預(yù)后[3]。目前，臨床上對于SAH后CVS的治療原則以抑制血管痙攣、預(yù)防再出血等為主。前列地爾及尼莫地平作為臨床上治療SAH后CVS的常用藥，可單一或聯(lián)合治療[4]。本研究分析前列地爾聯(lián)合尼莫地平治療對SAH后CVS患者胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、可溶性 FMS 樣酪氨酸激酶-1(sFlt-1)及轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)水平的變化。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年3月至2020年1月我院收治的SAH后CVS患者82例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南2019版SAH診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②臨床表現(xiàn)主要為昏迷、嗜睡等意識障礙及偏癱、感覺障礙、失語等神經(jīng)功能缺損；③均為突然起病，發(fā)病至就診時間不超過3天。排除標(biāo)準(zhǔn)：①心、肺、肝、腎等重要器臟或系統(tǒng)功能嚴(yán)重障礙者；②存在免疫及血液系統(tǒng)疾病者；③對本研究所用藥物過敏者；④臨床資料不完整或中途退出本研究者；⑤存在嚴(yán)重精神疾患或家族史等無法配合研究者。根據(jù)不同的診治方式分為單一治療組及聯(lián)合組各41例，單一組男22例，女19例；年齡23～74歲[(56.13±7.11)歲]，病程(8.11±3.24)小時，Hunt-Hess分級：Ⅰ級16例、Ⅱ級13例、Ⅲ級12例。聯(lián)合組男21例，女20例；年齡23～75歲[(56.75±7.04)歲]，病程(8.12±3.12)小時，Hunt-Hess分級：Ⅰ級15例，Ⅱ級17例，Ⅲ級9例。所有患者年齡、病程、Hunt-Hess分級等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 方法所有患者予以顱內(nèi)動脈瘤手術(shù)治療，手術(shù)結(jié)束后予以脫水、抗休克、預(yù)防感染及并發(fā)癥等對癥治療治療。單一組予以常規(guī)治療+尼莫地平(生產(chǎn)廠家：北京嘉林藥物股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054248)。將20 ml尼莫地平+150 ml 生理鹽水，每天靜脈滴注一次，一共治療14天。聯(lián)合組予以常規(guī)治療+尼莫地平+前列地爾(生產(chǎn)廠家：哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20084565)治療。予以10 ml前列地爾加入10 ml 生理鹽水中，每天靜脈滴注一次，治療兩周。

1.3 檢測方法治療前后抽取所有受檢者5 ml清晨空腹靜脈血。予以離心處理20 min后(轉(zhuǎn)速3500轉(zhuǎn)/min)，留取上層血清，放置于零下80 ℃恒溫箱中冷藏待檢。檢測IGF-1、sFlt-1及TGF-β1。腦脊液sFlt-1在術(shù)中采集蛛網(wǎng)膜下腔6 ml，予以離心處理20 min，需在24小時內(nèi)檢測，IGF-1、血清sFlt-1、腦脊液sFlt-1予以酶聯(lián)免疫吸附檢測(上海江萊生物科技有限公司)，TGF-β1用分光光度計(杭州匯爾儀器設(shè)備有限公司)檢測。

1.4 觀察指標(biāo)①治療前后TGF-β1和IGF-1變化情況。②sFlt-1及腦脊液sFlt-1變化情況。③兩組患者大腦前、中、后動脈血流速度。④臨床療效[6]：顯效：患者無偏癱、口角歪斜、語言功能障礙等癥狀，予以神經(jīng)功能檢查顯示較前明顯好轉(zhuǎn)；有效：患者偏癱、口角歪斜等癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，且通過神經(jīng)功能檢查顯示部分較前好轉(zhuǎn)；無效：患者仍然存在偏癱、口角歪斜等影響功能障礙癥狀，神經(jīng)功能檢查未出現(xiàn)改變甚至較前嚴(yán)重?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。⑤觀察并發(fā)癥發(fā)生情況予，如胃腸道不適、頭暈頭痛等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比描述，比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后IGF-1、TGF-β1水平比較治療前兩組IGF-1、TGF-β1水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后TGF-β1水平較治療前升高，IGF-1水平較治療前降低，且聯(lián)合組優(yōu)于單一組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后IGF-1、TGF-β1水平比較

2.2 兩組治療前后血清sFlt-1水平及腦脊液sFlt-1水平比較治療前兩組血清及腦脊液sFlt-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清及腦脊液sFlt-1水平均較治療前改善，且聯(lián)合組改善情況優(yōu)于單一組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清sFlt-1水平及腦脊液sFlt-1水平比較 (ng/L)

2.3 兩組治療前后大腦動脈血流速度比較治療前兩組大腦動脈血流速度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組大腦動脈血流速度均較前明顯降低，且聯(lián)合組低于單一組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后大腦動脈血流速度比較 (cm/s)

2.4 兩組臨床療效比較聯(lián)合組總有效率高于單一組(χ2=8.504，P<0.05)。見表4。

表4 兩組臨床療效比較 [n(%)]

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較聯(lián)合組出現(xiàn)血壓下降3例，2例出現(xiàn)胃腸道不適，1例出現(xiàn)頭暈頭痛，2例出現(xiàn)皮疹，并發(fā)癥發(fā)生率19.51%(8/41)；單一組出現(xiàn)血壓下降2例，胃腸道不適3例，頭暈頭痛2例，皮疹2例，發(fā)生率27.95%(9/41)，兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.074，P= 0.785)。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，SAH患者的CVS發(fā)生率高達(dá)31.6%～66%[7]。目前臨床上對于SAH后CVS患者的檢測主要通過影像學(xué)檢查(TCD、CT等)及神經(jīng)學(xué)檢查來判斷，患者表現(xiàn)為意識障礙(昏迷、嗜睡)、神經(jīng)功能缺損(偏癱、感覺障礙、失語)等。大量臨床資料表示，CVS發(fā)病的高峰期在一周內(nèi)，可持續(xù)三周，是造成SAH致殘、致死的重要原因；故尋找SAH后CVS及有效診治是目前臨床研究熱點(diǎn)[8]。

目前關(guān)于治療SAH后CVS的方式較多，尼莫地平是臨床上常用的治療藥品。其屬于二代雙氫吡啶類，作用在血管內(nèi)平滑肌上，使其引導(dǎo)鈣內(nèi)流，引起CVS運(yùn)動幅度減慢的同時保護(hù)神經(jīng)功能[9]。相關(guān)臨床文獻(xiàn)對尼莫地平研究發(fā)現(xiàn)，其可在改善繼發(fā)性缺血的同時，改變SAH的預(yù)后，所以臨床上尼莫地平廣泛應(yīng)用于因腦部動脈瘤導(dǎo)致CVS的患者[10]。而前列地爾作為鈣離子阻滯劑，可在約束血小板聚集、活化的同時，增加血管平滑肌細(xì)胞量，具有擴(kuò)血管的效果[11，12]。本研究顯示，予以常規(guī)+尼莫地平+前列地爾治療臨床效果顯著，可使大腦內(nèi)動脈血流情況減慢，這說明聯(lián)合治療對SAH后CVA患者腦動脈及周圍組織循環(huán)具有顯著改善作用，且臨床療效佳，同時本研究對兩組患者予以不同方式治療后發(fā)現(xiàn)均可以出現(xiàn)血壓下降、頭暈頭痛、胃腸道不適及皮疹等癥狀，這與楊榮等[13]研究結(jié)果相似，予以相應(yīng)對癥治療后，并發(fā)癥反應(yīng)消失。

SAH后CVS發(fā)病機(jī)制受多方面因素相互作用，IGF-1水平變化就是其中之一。其通過肝臟進(jìn)行分泌，被垂體的生長激素調(diào)節(jié)，通過內(nèi)分泌釋放遍布在人體血液，參與神經(jīng)調(diào)解、神經(jīng)細(xì)胞死亡，還可影響神經(jīng)元生長，并且在動物實驗中發(fā)現(xiàn)IGF-1水平顯著下降[14]。而TGF-β1貫穿于人體細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展及死亡，具有調(diào)節(jié)作用，在正常機(jī)體狀態(tài)下處于不表達(dá)或低表達(dá)狀態(tài)，但在病理情況下，會釋放大量TGF-β1因子，對影響纖維化具有密切聯(lián)系[15]。相關(guān)研究在動物實驗中曾顯示，向小鼠腦室內(nèi)注射TGF-β1可導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔膠原纖維沉積減少，對腦循環(huán)改善，及縮小腦室具有顯著作用[16]。而sFlt-1作為抗血管生長因子之一，在血管內(nèi)皮功能紊亂中呈高表達(dá)狀態(tài)，在血管內(nèi)皮功能表達(dá)情況上具有重要作用；同時，在高血壓、異常妊娠及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中也占有顯著作用[17]。陸遠(yuǎn)強(qiáng)等[18]研究顯示，sFlt-1可能參與SAH后CVS的進(jìn)展，且在CVS患者表達(dá)水平中呈上升趨勢。且雷曉鵬等[19]也表示sFlt-1與受體結(jié)合可使血管內(nèi)皮細(xì)胞加速死亡，引起缺血性腦組織炎癥反應(yīng)加強(qiáng)，改變血管壁及功能。本研究顯示，聯(lián)合組較單一組TGF-β1水平升高更為明顯，IGF-1、血清sFlt-1及腦脊液sFlt-1水平較單一組水平明顯降低，證實TGF-β1、sFlt-1與IGF-1水平變化與SAH后CVS患者具有相關(guān)性，其表達(dá)情況可作為SAH后CVS患者的相關(guān)指標(biāo)，為臨床療效提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)[20]。

綜上所述，予以尼莫地平聯(lián)合前列地爾治療SAH后CVS的患者，臨床應(yīng)用效果顯著，IGF-1、sFlt-1及TGF-β1水平指標(biāo)變化可反映蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣患者的嚴(yán)重程度。