蔣 敏，熊 堉，邊 原，2△，陳 岷，2，童榮生，2，龍恩武，2，吳行偉，2

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 600054；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610072)

新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARS-CoV-2)是新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)的致病因子，是不同于2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS)和2012年的中東呼吸綜合征冠狀病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS)的一種新型β冠狀病毒[1]。隨著疫情的蔓延，已在全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了大流行[2]，對(duì)全球人民的生命安全構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅。通過總結(jié)COVID-19患者的臨床特征發(fā)現(xiàn)，有一定比例的患者出現(xiàn)了心肌損傷的并發(fā)癥[4～8]，對(duì)患者的疾病進(jìn)展和預(yù)后極為不利。

有臨床證據(jù)表明，積極應(yīng)用改善心肌能量代謝的藥物對(duì)抗心肌損傷，可較大程度改善心臟功能。根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)心肌損傷的臨床管理專家建議(第一版)》[3]，磷酸肌酸鈉可作為改善心肌能量代謝的治療藥物之一，為COVID-19患者提供心肌保護(hù)。本文綜述COVID-19相關(guān)心肌損傷可能的機(jī)制和磷酸肌酸(creatine phosphate，CP)保護(hù)心臟機(jī)制，探索CP用于COVID-19相關(guān)心肌損傷的可行性。

1 COVID-19相關(guān)心肌損傷

1.1 COVID-19心肌損傷患者基本特征COVID-19的臨床表現(xiàn)多以呼吸道癥狀為主，但在國(guó)家衛(wèi)健委公布的確診及死亡病例中，也出現(xiàn)了首發(fā)癥狀表現(xiàn)為心血管系統(tǒng)損害的COVID-19患者[4]。研究顯示，出現(xiàn)心肌損傷并發(fā)癥的患者比例在15%～44%[5]。Wang等[6]研究138例COVID-19患者臨床特征發(fā)現(xiàn)，10名患者出現(xiàn)了高敏心肌肌鈣蛋白I(hs-cTNI)水平上升(>28 pg/ml)；肌酸激酶同工酶(CK-MB)升高，表明這些患者出現(xiàn)了心肌損傷，其中有8例需要入住ICU，病情較未發(fā)生心肌損傷患者嚴(yán)重。Shi等[7]對(duì)416例確診的COVID-19住院患者研究發(fā)現(xiàn)，其中82例(19.7%)患者顯示心肌肌鈣蛋白I(TnI)水平升高；與未發(fā)生心肌損傷的患者相比，發(fā)生心肌損傷患者的院內(nèi)死亡率(51.2%)明顯高于未發(fā)生心肌損傷者(4.5%)，并且在發(fā)生心肌損傷的患者中，TnI升高程度越高，死亡率越高。類似的結(jié)果在Guo等的研究中也被證實(shí)[8]，Guo等[8]報(bào)道了187例經(jīng)實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的COVID-19住院患者，其中有52例(27.8%)心肌肌鈣蛋白T(TnT)水平升高，導(dǎo)致心肌損傷；TnT水平升高者的院內(nèi)死亡率為59.6%，而TnT水平正常者的住院死亡率為8.9%。由此可知，COVID-19患者在感染SARS-CoV-2的同時(shí)，可出現(xiàn)心肌損傷，且一旦合并心肌損傷，患者預(yù)后多不良，死亡率較高。

1.2 COVID-19患者心肌損傷可能的機(jī)制

1.2.1病毒對(duì)心肌的直接影響 腎素-血管緊張素系統(tǒng)廣泛存在于心血管系統(tǒng)中，維持人體內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定和心血管系統(tǒng)正常功能活動(dòng)。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的關(guān)鍵酶，可將部分血管緊張素II轉(zhuǎn)化為Ang(1-9)或者Ang(1-7)，維持系統(tǒng)的平衡。其中Ang(1-7)具有可調(diào)節(jié)機(jī)體血壓波動(dòng)、抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和保護(hù)心臟功能等重要作用[9]。ACE2的表達(dá)具有高度的組織特異性，主要表達(dá)于肺泡上皮細(xì)胞和小腸上皮細(xì)胞，廣泛存在于動(dòng)靜脈血管和平滑肌中，同時(shí)也在心臟、胃腸道和腎臟表達(dá)[1，10，11]。冠狀病毒感染累及呼吸道以外系統(tǒng)，如心血管系統(tǒng)的現(xiàn)象早有先例。一項(xiàng)SARS-CoV感染的細(xì)胞試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，ACE2是SARS-CoV的功能受體[12]。Oudit等[13]對(duì)SARS感染者的尸檢發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV感染可以出現(xiàn)ACE2表達(dá)明顯降低的心肌損傷。Xu[14]的研究證明SARS-CoV-2同SARS-CoV一樣對(duì)ACE2受體有高親和力，ACE2受體為病毒進(jìn)入宿主的主要位點(diǎn)。ACE2受體下調(diào)將阻礙Ang(1-7)的血管保護(hù)作用，也導(dǎo)致炎癥因子的釋放增加，損害心肌正常生理功能。

1.2.2COVID-19伴隨情況對(duì)心臟的影響 SARS-CoV-2感染可能導(dǎo)致氣體交換障礙，最終造成低氧血癥，而低氧狀態(tài)不僅會(huì)使心肌細(xì)胞凋亡損傷，還會(huì)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，諸如炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致組織進(jìn)一步缺血缺氧[1]。在感染COVID-19患者的臨床特征研究中，均發(fā)現(xiàn)患者有炎性細(xì)胞因子升高，且需入住ICU的患者TNFα水平更高。這表明細(xì)胞因子風(fēng)暴與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。Guo研究了187例患者發(fā)現(xiàn)，血漿cTNT水平與血漿高敏C反應(yīng)蛋白呈顯著線性相關(guān)，表明心肌損傷可能與疾病進(jìn)程中的炎癥發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[8]。此外，當(dāng)感染SARS-CoV-2時(shí)，人體經(jīng)過應(yīng)激過程，會(huì)產(chǎn)生明顯的恐慌、焦慮情緒。人體處于焦慮、驚恐狀態(tài)時(shí)，大量的兒茶酚胺從心臟、大腦釋放入血，導(dǎo)致血壓升高、心肌收縮力增加和心率加快，最終引起心臟損傷。多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素都是兒茶酚胺類物質(zhì)，它們都可以通過α和β腎上腺素能受體對(duì)心臟產(chǎn)生多種刺激作用，影響心臟功能[15]。

1.2.3COVID-19合用治療藥物的影響 自COVID-19疫情暴發(fā)以來，通過不斷地積累診療經(jīng)驗(yàn)，我國(guó)先后共發(fā)布了七版《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》[16]。方案里推薦的很多藥物本身或者與其他治療藥物合用時(shí)，可能會(huì)發(fā)生藥物相互作用，對(duì)患者造成一些心臟的損害。如抗病毒藥物洛匹那韋/利托那韋為CYP3 A抑制劑，可能會(huì)減弱與其合用的經(jīng)CYP3 A代謝的藥物代謝水平，如心血管疾病常用藥物阿托伐他汀、利伐沙班等，導(dǎo)致藥物的血藥濃度增加，進(jìn)而延長(zhǎng)作用時(shí)間或增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)心血管系統(tǒng)造成損害。干擾素是一種廣譜抗病毒藥物，研究發(fā)現(xiàn)[17]，其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)會(huì)使1型和2型輔助T細(xì)胞發(fā)生過度的細(xì)胞因子反應(yīng)，從而影響心臟正常功能。

2 磷酸肌酸鈉治療COVID-19患者心肌損傷的可行性

2.1 CP概述CP是肌酸和磷酸借助N-P鍵結(jié)合形成的一種天然高能磷酸化合物，提供人體腦、腎、心肌和骨骼肌中80%的能量來源[18]。CP參與細(xì)胞能量代謝時(shí)，可直接穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，形成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)，為細(xì)胞供能。這被稱為CP穿梭，具體通過如下可逆反應(yīng)(Lohmann反應(yīng))進(jìn)行：肌酸(Cr)+ATP←→H++CP+ADP[19，20]。CP可作為轉(zhuǎn)運(yùn)載體，克服ATP的擴(kuò)散限制，將能量從線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)中；當(dāng)急需ATP或應(yīng)激狀態(tài)下，CP能即刻生成ATP，故CP成為機(jī)體能量代謝中極其重要的活性物質(zhì)。CP能穿過線粒體膜和能快速大量生成ATP的特性，使其在心肌細(xì)胞功能調(diào)控中起到重要作用[21]。

2.2 CP的心臟保護(hù)機(jī)制當(dāng)機(jī)體發(fā)生心肌缺血、心力衰竭或心肌細(xì)胞損傷等傷害而無法有效利用三羧酸循環(huán)產(chǎn)生的能量時(shí)，內(nèi)源性的CP在短時(shí)間內(nèi)也會(huì)被大量消耗甚至出現(xiàn)耗竭情況。此時(shí)，及時(shí)補(bǔ)充外源性CP有助于機(jī)體在缺血缺氧狀態(tài)下維持能量供需水平恒定，可避免或減輕器官損傷，CP現(xiàn)已有人工合成產(chǎn)物，并開發(fā)為心肌保護(hù)藥，不僅療效顯著而且毒性極低[22]。Semenovsky等[23]進(jìn)行了第一批研究CP心臟保護(hù)作用的人體試驗(yàn)，研究發(fā)現(xiàn)：向心臟停搏液中添加CP可以更有效地恢復(fù)竇性心律，并減少除顫需求；未添加CP的對(duì)照組在手術(shù)結(jié)束時(shí)心肌ATP含量降低了25%，而CP治療組將高能化合物的濃度維持在術(shù)前水平，使血流動(dòng)力學(xué)水平較快恢復(fù)，保護(hù)心肌免受缺血損傷。通過既往研究結(jié)果，將CP可能的心臟保護(hù)機(jī)制總結(jié)如下。

2.2.1為心肌細(xì)胞供能 心肌細(xì)胞具有高效和動(dòng)態(tài)的能量需求，因此需要在能量產(chǎn)生和消耗之間實(shí)現(xiàn)精確的平衡。當(dāng)機(jī)體能量需求超過供應(yīng)時(shí)，CP可以提供瞬時(shí)的ATP再生，生成ATP的速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于糖酵解，滿足高工作量的需求[24]。CP是心肌細(xì)胞在缺血條件下首先衰竭的物質(zhì)，且在組織缺氧誘導(dǎo)下心肌細(xì)胞會(huì)反應(yīng)性地增加外源CP的攝取量[25]。31P磁共振波譜分析可以無創(chuàng)地研究心臟能量代謝，Chida[26]研究發(fā)現(xiàn)，血漿BNP水平與CP/ATP比值間呈負(fù)相關(guān)，BNP水平代表患者心臟疾病的嚴(yán)重程度，CP在心臟疾病發(fā)生時(shí)，對(duì)心肌能量代謝產(chǎn)生作用。Xu[27]研究CP對(duì)肌缺血小鼠和正常小鼠心肌ATP的影響及其動(dòng)力學(xué)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP輸注可使小鼠缺血心肌組織中ATP和Cr的含量升高且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。故CP通過保證心肌細(xì)胞能量供應(yīng)平衡，而產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。

2.2.2保護(hù)心肌細(xì)胞膜 當(dāng)心肌發(fā)生缺血缺氧損傷時(shí)，細(xì)胞內(nèi)線粒體會(huì)產(chǎn)生大量的羥基自由基，使心肌細(xì)胞膜發(fā)生過氧化損傷，從而破壞肌原纖維結(jié)構(gòu)，同時(shí)也使細(xì)胞內(nèi)鈣離子積累和心肌攣縮。CP可通過多種機(jī)制維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性：首先CP可抑制細(xì)胞膜上的磷脂酶A2酶反應(yīng)，有效地減少有害物質(zhì)溶血性磷酸甘油的生成，穩(wěn)定心肌電位[18]。其次，CP分子依據(jù)自身結(jié)構(gòu)的獨(dú)特性[28]，與膜磷脂直接相互作用，使膜磷脂堆積得更加緊密，膜相變溫度升高，細(xì)胞膜的通透性降低，從而起到保護(hù)細(xì)胞膜的作用[29]。此外，CP通過向鈣泵供能和抑制糖的無氧代謝雙重作用，使細(xì)胞內(nèi)的鈣離子和氫離子減少，維持細(xì)胞膜及心肌的穩(wěn)定性[30]。

2.2.3保護(hù)線粒體 在缺血和再灌注期間，自由基通過改變線粒體功能，而造成心肌損傷[31]。線粒體內(nèi)、外膜交界處存在一種蛋白性孔道--膜通透改變孔道，當(dāng)細(xì)胞受到Ca2+超負(fù)荷、氧化應(yīng)激等刺激時(shí)均可開啟該孔道，進(jìn)而發(fā)生線粒體膜電位崩解、呼吸鏈斷裂，能量代謝障礙致細(xì)胞死亡；膜通透改變孔道開放還可導(dǎo)致細(xì)胞色素c和凋亡誘導(dǎo)因子釋放，激活凋亡核心酶caspase，從而調(diào)控細(xì)胞凋亡[32]。CP具有維護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能完整性作用，促進(jìn)缺血后線粒體有氧代謝的恢復(fù)，從而保護(hù)心肌細(xì)胞[33，34]。

2.2.4改變血流動(dòng)力學(xué) 在CK的催化下，CP通過Lohmann反應(yīng)去除了強(qiáng)大的血小板激動(dòng)劑ADP，由此也產(chǎn)生具有拮抗血小板膜上P2Y12受體的拮抗劑(ATP)，故CP具有明顯的雙重抑制血小板聚集作用，同時(shí)CP還能降低全血黏度及降低血紅細(xì)胞的滲透脆性[35]。因此，外源性CP能夠顯著改善微循環(huán)以及側(cè)支血流，增加缺血區(qū)冠脈血流量，有助于保護(hù)心梗缺血心肌免受不可逆損傷[36]。

3 外源性CP臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

外源性CP即磷酸肌酸鈉，目前在心臟疾病的治療中已獲得相關(guān)指南的推薦并廣泛用于臨床。2018版《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[37]、《心力衰竭合理用藥指南》(第二版)[38]均推薦應(yīng)用外源性CP作為心力衰竭患者能量代謝藥物治療。臨床心臟手術(shù)中，外源性CP被加入到心臟停搏液中保護(hù)心肌，其安全性良好，沒有重大的不良反應(yīng)和藥物相互作用報(bào)道。

早在19世紀(jì)70年代，研究已證明CP的心臟保護(hù)作用，使孤立的心臟耐受缺氧帶來的肌張力降低的影響，具有抗心肌缺血期間發(fā)生心律失常的作用[39]。之后，陸續(xù)開展了很多體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)，對(duì)外源性CP的心臟保護(hù)機(jī)制逐漸深入了解，外源性CP被越來越多的用于臨床心臟疾病的治療中。Landoni等[40]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用外源性CP的治療組較安慰劑組可提高冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭患者和有心臟病手術(shù)史患者的短期生存率。與對(duì)照組相比，使用外源性CP治療可增強(qiáng)心臟手術(shù)患者和心衰患者的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；降低心臟手術(shù)患者和冠心病患者的CK-MB峰值；減少心臟手術(shù)患者的cTNI釋放。同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)在心臟外科手術(shù)患者中，給予外源性CP還可以減少嚴(yán)重心律失常的發(fā)生率，提高使用正性肌力藥物和體外循環(huán)后心臟功能的自然恢復(fù)水平。

在COVID-19相關(guān)心肌損傷的治療中，外源性CP獲得了相關(guān)專家的認(rèn)可。針對(duì)新冠肺炎相關(guān)的心肌損傷患者的處理，在《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)心肌損傷的臨床管理專家建議(第一版)》[3]中，推薦使用磷酸肌酸鈉1 g/次，在30～45分鐘靜脈滴注，1～2次/天，以改善心肌能量代謝。

綜上所述，心肌損傷與COVID-19患者的致命結(jié)局相關(guān)，患者更容易在SARS-CoV-2感染后發(fā)展為重癥患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，嚴(yán)重威脅患者的生命和生活質(zhì)量，需要及時(shí)救治。CP是細(xì)胞重要的能量供應(yīng)源和儲(chǔ)備器，可以通過多種作用機(jī)制為患者提供心臟保護(hù)，從而為其用于COVID-19相關(guān)心肌損傷患者的治療提供了理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。盡管尚不清楚COVID-19患者心臟損傷相關(guān)的確切機(jī)制，但已提出病毒直接誘導(dǎo)的心肌損傷，炎癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的心肌損傷和低氧誘導(dǎo)的心肌氧化應(yīng)激。心肌損傷可能成為COVID-19患者嚴(yán)重疾病進(jìn)展和不良臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)，需要進(jìn)一步的研究以闡明COVID-19患者心肌損傷的主要病因，并探索更多針對(duì)性治療方案以改善患者的預(yù)后。