徐小元

中華醫(yī)學會肝病學分會組織90余名來自肝病、消化、感染、外科、介入、腫瘤、中醫(yī)、藥理、護理和臨床研究方法學等領(lǐng)域?qū)＜?成立了指導組、秘書組(寫作組)、專家組(包括通訊專家)等,編寫了肝硬化診療指南[1]。該指南對以往各并發(fā)癥指南中未提及和新的進展作了補充。

指南主要目的是幫助二級以上醫(yī)院從事肝病、消化或感染等專業(yè)的臨床醫(yī)生在臨床診治決策中做參考。強調(diào)指南不是強制性標準,不可能包括或解決肝硬化診治中的所有問題,臨床醫(yī)生在面對特定患者時,應遵循本指南的原則,充分了解病情,認真考慮患者的個人意愿和想法,并結(jié)合當?shù)氐尼t(yī)療資源和實踐經(jīng)驗制訂全面合理的個體化診療方案。

1 診斷

在肝硬化的診斷方面,指南首次提出了臨床上可將肝硬化分為代償期、失代償期、再代償期和肝硬化逆轉(zhuǎn)。對失代償肝硬化再代償?shù)亩x仍存在爭論。肝硬化患者出現(xiàn)失代償后,由于病因被有效控制、并發(fā)癥被有效治療或預防等,可在較長時間內(nèi)(至少1年內(nèi))不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件(腹水、消化道出血、肝性腦病等),但仍可存在代償期肝硬化的臨床和實驗室檢查特點,認為是“再代償”。肝硬化纖維化逆轉(zhuǎn)的標準：(1)Ishak評分,纖維化分期降低≥1期,或(2)通過治療后P-I-R分類下降。代償期肝硬化單純依靠臨床、實驗室檢查有時很難診斷,往往需要肝組織活檢才能確診。失代償期肝硬化多伴有腹水、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥,臨床容易診斷。代償期肝硬化常屬于Child-Pugh A級,失代償期肝硬化則屬Child-Pugh B/C級。

2 肝硬化相關(guān)并發(fā)癥

2.1 漿膜腔積液 肝硬化漿膜腔積液包括腹水、胸水和心包積液。肝硬化性乳糜性腹水：外觀呈乳白色,腹水的甘油三酯水平超過200 mg/dL(11.11 mmol/L)支持診斷,小于50 mg/dl則可排除診斷。血性腹水：定義為腹水紅細胞計數(shù)＞50000/mm3。肝硬化患者出現(xiàn)血性腹水,首先應排除腫瘤、結(jié)核等其他原因引起的感染、凝血功能障礙、腹膜靜脈曲張破裂等,外觀從洗肉水樣至靜脈血樣。胸水：需排除結(jié)核等其他原因。肝硬化患者合并胸腔積液多見于右側(cè),嚴重者可有雙側(cè)胸腔積液,少數(shù)患者單獨合并左側(cè)胸腔積液[2]。

2.2 肝硬化消化道出血等并發(fā)癥 食管胃靜脈曲張破裂是引起肝硬化消化道出血的最常見原因,其他還有門脈高壓性胃病、門脈高壓性腸病、內(nèi)痔等。門脈高壓性胃病：胃鏡下可見胃黏膜內(nèi)和黏膜下血管擴張,呈現(xiàn)“蛇皮樣改變”、“馬賽克征”等。門脈高壓性胃病是肝硬化消化道出血的第二大病因,僅次于食管胃靜脈曲張破裂出血。門脈高壓性腸病分為門靜脈高壓性結(jié)腸病、門靜脈高壓性小腸病(包括十二指腸病、空腸病、回腸病)等。多數(shù)患者無明顯癥狀,部分患者表現(xiàn)為消化道出血、腹脹、腹痛,多為黑便、糞潛血陽性,個別患者可有消化道大出血。內(nèi)痔是肝硬化常見的表現(xiàn)之一,常被忽略。內(nèi)痔和門脈高壓性腸病是肝硬化患者下消化道出血的重要病因。

2.3 肝硬化相關(guān)感染 除了SBP以外,肝硬化患者常見的感染有泌尿系、膽系、胃腸道、呼吸道、皮膚軟組織感染和膿毒癥等。

2.4 肝性腦病 指南強調(diào)應重視篩查肝硬化患者輕微型肝性腦病(MHE)。

2.5 腎功能損傷 指南提出了肝硬化患者腎功能損傷分為急性腎損傷 (AKI)、肝腎綜合征-急性腎損傷(HRS-AKI)、肝腎綜合征-非急性腎損傷(HRS-NAKI)、慢性腎病(CKD)[3,4]。根據(jù)2015年國際腹水俱樂部(ICA)修訂的AKI診斷標準：入院 48小時內(nèi) sCr較基線升高≥26.5 μmol/L(0.3 mg/dl),或7天內(nèi)sCr升高較已有或推斷的基線值≥50%(3月內(nèi)任何一次肌酐值均可作為基線)。HRS-AKI的診斷標準：(1)有肝硬化、腹水;(2)符合ICA提出的AKI診斷標準;(3)停用利尿劑并按1 g.kg-1體質(zhì)量補充白蛋白,擴充血容量治療48小時無排尿應答;(4)無休克;(5)目前或近期沒有使用腎毒性藥物;(6)沒有腎臟結(jié)構(gòu)性損傷跡象。隨著臨床研究的深入,HRS腎臟無器質(zhì)性損傷未得到腎臟活檢證實。無顯著蛋白尿和/或血尿并不能排除沒有腎臟病變,特別是腎小管和腎間質(zhì)病變。以往的1型HRS相當于HRS-AKI,2型HRS包括了HRSNAKI和AKD。HRS-NAKI(包括 AKD和 CKD)是指除了HRS-AKI以外,肝硬化伴或不伴腹水;eGFR＜60 mL/min/1.73 m2,沒有其他器質(zhì)性病變;或3個月內(nèi)sCr的最后測定值作為基線值,sCr＜50%的百分比增加;可有膽汁性腎病,消化道出血、過度使用利尿藥物或大量放腹水等引起血容量不足;急性腎小管損傷、壞死及急性間質(zhì)性腎炎。與HRS-AKI相比,HRS-NAKI患者的器官功能衰竭評分更高,白蛋白和血管活性藥物的療效不如HRS-AKI。兩者可能存在重疊現(xiàn)象。肝硬化CKD定義為無論腎臟有無器質(zhì)性損傷,eGFR＜60ml/min/1.73 m2持續(xù)3個月即可診斷。IAC認為,HRS-NAKI診斷條件既符合CKD或AKD的標準,又符合AKI標準,即48小時內(nèi)sCr較基線升高≥50%或絕對值升高≥26.5μmol/L(0.3 mg/dl)。

2.6 肝硬化心肌病CCM的診斷標準 ①收縮功能障礙：可采用超聲心動圖進行評估。應采用藥物或運動進行動態(tài)應激試驗。如果生理/藥理應激后心輸出量為增加(無β-阻斷劑影響下),提示收縮功能障礙;②舒張功能異常：舒張早期與晚期心室充盈速度最大值之比(E/A)＜1.0,減緩時間＞200 ms,等容舒張期＞80 ms;③支持標準：電生理學異常、心肌變時性改變、QT間期延長、電機械收縮不同步、左心房擴大、心肌肥大、B型鈉尿肽和B型鈉尿肽前體升高、肌鈣蛋白升高。關(guān)于肝心綜合征是否存在,目前國內(nèi)外學者意見不統(tǒng)一。近幾十年發(fā)表的這類研究較少。國內(nèi)雖偶有相關(guān)報道,但缺少深入研究。

2.7 肝肺綜合征 診斷標準：①肝臟疾病(通常是肝硬化合并門靜脈高壓癥);②CE-TTE陽性(從外周手臂靜脈注射10 ml生理鹽水,在對右心進行微泡造影,≥3個心動周期后左心可見微泡顯影);③動脈血氣結(jié)果異常：肺泡動脈血氧梯度≥15 mmHg(年齡＞64歲,＞20mmHg)。

2.8 門靜脈血栓(PVT) PVT分為急性、慢性。急性門靜脈血栓(aPVT)指起病時間在6個月內(nèi),慢性門靜脈血栓(cPVT)發(fā)生時間難以確定,臨床可完全無癥狀到明顯的門脈高壓癥。

2.9 肝性骨病 主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松癥、骨量減低和很少見的骨軟化癥。慢性肝病合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率約為12%～55%,與肝病嚴重程度呈正相關(guān)。骨質(zhì)疏松癥的診斷標準是基于雙能 X線骨密度測量(DXA)結(jié)果。定量CT檢查腰椎(L1～L4)、左側(cè)股骨頸和總髖部骨密度。

3 肝硬化的治療

3.1 病因治療及抗炎和抗肝纖維化治療 除了病因治療和抗炎治療,還應注意抗肝纖維化治療。目前,尚無抗纖維化西藥經(jīng)過臨床有效驗證,中醫(yī)中藥發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)學認為肝纖維化基本病機是本虛標實,主要治療原則有活血化瘀法、扶正補虛法和清熱(解毒)利濕法等。在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上給予抗肝纖維化治療效果更佳,這類方藥組成均體現(xiàn)了扶正祛邪、標本兼治的原則。

3.2 并發(fā)癥的防治 1)腹水：1級腹水和輕度2級腹水可門診治療,重度2級腹水或3級腹水需住院治療。頑固性腹水推薦三聯(lián)治療：利尿藥物、白蛋白和縮血管活性藥物。不推薦使用多巴胺等擴血管藥物。對于肝硬化合并乳糜性腹水,應篩查其他導致乳糜性腹水的原因,并進行相應的病因治療。需進行飲食調(diào)整,給予低鹽、低脂、中鏈甘油三酯高蛋白飲食,減少乳糜的產(chǎn)生。特利加壓素和生長抑素類似物有助于降低門脈壓力,緩解乳糜性腹水。TIPS可有助于降低門脈壓力,從而緩解乳糜性腹水。如果存在胸導管引流不暢等外科干預指征,可進行外科干預。肝硬化患者合并血性腹水的主要治療為控制基礎(chǔ)病因,可使用特利加壓素和生長抑素。肝硬化腹水合并胸水的治療原則與肝硬化腹水類似。胸水量大或藥物效果欠佳者可胸腔穿刺放液及放置引流管等。乳糜性胸水與乳糜性腹水的治療類似;2)消化道出血： 在食管胃靜脈曲張出血時,將特利加壓素放在藥物治療的第一位,還可應用生長抑素及其類似物或垂體后葉素等。對于食管胃底靜脈曲張破裂出血,藥物治療效果欠佳時可考慮三腔二囊管或行急診內(nèi)鏡下套扎、硬化劑或組織黏合劑治療,藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療的效果和安全性更佳;可行介入治療(TIPS)或手術(shù)治療。一級預防不推薦NSBB同時聯(lián)合內(nèi)鏡治療。不推薦硝酸酯類藥物單獨或與NSBB聯(lián)合進行一級預防;對于伴有腹水的食管胃靜脈曲張的一、二級預防,不推薦使用卡維地洛,NSBB應減為半量。門脈高壓性胃病和腸病出血多表現(xiàn)為慢性出血和缺鐵性貧血,首選治療藥物是NSBB,并應補充鐵劑。急性出血可使用特利加壓素或生長抑素類似物,并可應用抗菌藥物;3)感染：對膿毒癥和嚴重感染者,在使用抗菌藥物的同時可給予大劑量人血白蛋白,在低血壓時應加用縮血管活性藥物;4)肝性腦病：輕微肝性腦病可使用乳果糖、拉克替醇、L-鳥氨酸L-門冬氨酸和α晶型利福昔明等;5)腎功能損傷：一旦發(fā)生AKI,應減少或停用利尿藥物,停用可能有腎毒性的藥物、血管擴張劑或非甾體抗炎藥。推薦使用縮血管活性藥物,適量使用晶體液、人血白蛋白或血制品,以擴充血容量。不推薦使用小劑量多巴胺等擴血管藥物作為腎保護藥物;6)肝硬化性心肌病(CCM)：尚缺乏特異性的藥物,藥物治療效果有限。強心苷類藥物不能有效改善CCM患者的心臟收縮力。當患者血壓不高時,禁用血管擴張劑,慎用利尿劑。肝移植可能有助于緩解CCM;7)肝肺綜合征：目前,缺乏有效的藥物治療,低氧血癥明顯時可給予氧療,改變疾病結(jié)局主要依靠肝移植;8)門靜脈血栓：急性PVT主要為應用藥物抗凝,抗凝治療越早,門靜脈再通率則高。首選低分子肝素,也可口服華法林。其他治療方法還包括TIPS、溶栓、外科手術(shù)。慢性 PVT需要開展個體化治療;9)脾腫大伴脾功能亢進癥：無消化道出血史者不建議行預防性脾切除;10)肝性骨?。汗琴|(zhì)疏松患者可以在給予鈣劑、維生素D的基礎(chǔ)上使用雙膦酸鹽。當eGFR＜35 ml/min/1.73 m2時,應禁用唑來膦酸;11)營養(yǎng)支持：對于營養(yǎng)不良的肝硬化患者,每日能量攝入30～35 kcal/kg,每日蛋白質(zhì)攝入為1.2～1.5 g.kg-1,首選植物蛋白。并發(fā)嚴重肝性腦病時,可酌情減少或短時限制口服蛋白質(zhì)攝入。根據(jù)患者耐受情況,逐漸增加蛋白質(zhì)攝入至目標量。建議少量多餐,每日4～6餐。

在肝硬化的臨床診治過程中有許多問題需進一步探討,望大家多提意見,介紹經(jīng)驗,共同提高肝硬化的臨床診治水平。