劉博，鄒陽春，馮翠萍，許慧，姬小飛，李晉創(chuàng)，王濤

(1長治市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西 長治 046000；2北京大學首鋼醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100041)

替羅非班是一種可逆性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa (glycoproteinⅡb/Ⅲa，GPⅡb/Ⅲa)受體拮抗劑，具有抑制血小板聚集與抗血栓形成等作用。替羅非班半衰期短、起效快，給藥5 min后血小板抑制率可達96%，且此過程可逆，停藥2～4 h后，血小板功能可恢復(fù)至基礎(chǔ)值的89%，出血時間恢復(fù)正常，安全性好，但存在各種出血并發(fā)癥及血小板減少癥等不良反應(yīng)。急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的標準治療方案是應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合抗凝藥物，對于一些高?；颊哌€需適當加用血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑[1]，但須在用藥后定期隨訪血小板計數(shù)，確保用藥安全。本文報道1例經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療后應(yīng)用替羅非班所致血小板減少患者的臨床資料，以提高臨床醫(yī)師，特別是心血管內(nèi)科醫(yī)師，對替羅非班致血小板減少癥的認識。

1 臨床資料

患者男性，53歲，于1個月前勞累后出現(xiàn)胸痛，位于胸骨后，為悶痛感，持續(xù)約1 min，休息后可自行緩解，該癥狀反復(fù)發(fā)作，門診查肌鈣蛋白0.168 ng/ml；心電圖示竇性心律，左心室高電壓，ST-T異常改變，于2019年7月29日以ACS收住長治市第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科。

既往有高血壓病史及吸煙史。入院查體：血壓176/116 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏87次/min，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率87次/min，律齊，A2>P2，腹平軟，無壓痛，雙下肢無水腫。血小板221×109/L，肝功能、腎功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)、輸血系列、尿常規(guī)、便常規(guī)、肌鈣蛋白均未見明顯異常，纖維蛋白原1.83 g/L，低于正常值。診斷：(1)冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定性心絞痛；(2)高血壓3級，很高危。立刻給予嚼服阿司匹林0.3 g、氯吡格雷0.3 g，皮下注射低分子量肝素鈣5 000 U，1次/12 h，同時口服瑞舒伐他汀10 mg、1次/d，美托洛爾25 mg、2次/d，馬來酸左旋氨氯地平2.5 g、1次/d，替米沙坦40 mg、1次/d等藥物。入院第3天臨床情況得到控制，復(fù)查血小板198×109/L，行冠狀動脈造影術(shù)提示前降支中段彌漫性狹窄70%～95%，遠段局限性狹窄95%， 第1對角支中段管狀狹窄60%左右， 回旋支中遠段彌漫性狹窄70%～95%，第1鈍緣支彌漫性狹窄80%，右冠狀動脈主干未見明顯狹窄，后降支中段管狀狹窄95%。于前降支中段植入支架1枚，術(shù)中應(yīng)用普通肝素10 000 U，術(shù)后常規(guī)抗血小板治療，阿司匹林0.1 g，1次/d;氯吡格雷75 mg，1次/d，低分子量肝素鈣2 500 U，1次/12 h，以0.05 μg/(kg·min)泵入替羅非班。2019-08-02復(fù)查血小板83×109/L。2019-08-03再次復(fù)查血小板為80×109/L，血小板計數(shù)減少，遂停止應(yīng)用替羅非班，繼續(xù)按原劑量口服阿司匹林、氯吡格雷，低分子量肝素鈣4 100 U，皮下注射，1次/12 h。2019-08-04血小板107×109/L，2019-08-05血小板135×109/L，提示血小板計數(shù)逐漸恢復(fù)正常。2019-08-08再次在局麻下于回旋支中段及前降支遠段各植入1枚支架，術(shù)中應(yīng)用普通肝素10 000 U,術(shù)后給予雙聯(lián)抗血小板治療，阿司匹林0.1 g，1次/d，氯吡格雷75 mg，1次/d，同時給予低分子量肝素鈣4 100 U，皮下注射，1次/12 h，未應(yīng)用替羅非班。2019-08-09晨血小板255×109/L，此后多次復(fù)查血常規(guī)，血小板計數(shù)均在正常范圍。血小板計數(shù)恢復(fù)正常后，再次行PCI，普通肝素、阿司匹林、氯吡格雷、低分子量肝素鈣用法用量與第1次PCI均相同，唯一不同的是第2次未使用替羅非班，由此推斷出該病例血小板減少為替羅非班所致。出院后隨訪患者4個月，患者病情穩(wěn)定，血小板正常。

2 討 論

PCI已成為治療冠心病的重要手段。但是 PCI技術(shù)在解除冠狀動脈狹窄同時，球囊擴張及支架植入會擠壓斑塊、損傷血管內(nèi)皮、激活血小板，可能導致血栓形成，影響預(yù)后。Kabbani等[2]研究表明，PCI術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)病機制中血小板活性是關(guān)鍵因素，因此PCI圍術(shù)期予強化抗血小板治療對減少血栓事件及改善預(yù)后有重要作用。替羅非班是一種高特異性的非肽類血小板GPⅡb/Ⅲa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關(guān)的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa結(jié)合，因而阻斷血小板的交聯(lián)和聚集[3]。血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑被認為是目前最強的抗血小板聚集的藥物，替羅非班在ACS患者PCI圍手術(shù)期應(yīng)用可使患者明顯獲益。

但隨著ACS患者PCI聯(lián)合使用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor，GPI)增多，臨床上發(fā)現(xiàn)此類藥物常見不良反應(yīng)是各種出血事件及血小板減少，目前文獻報道輕、重度及極重度血小板減少發(fā)生率分別為2.3%、0.3%和0.1%～0.2%[4-6]。血小板減少則出血發(fā)生率明顯增加，患者是否發(fā)生出血事件及病情的嚴重程度，除了與血小板數(shù)量功能相關(guān)外，還與合并用藥及自身出血危險因素密切相關(guān)，應(yīng)該綜合考慮，而不是單純依賴血小板減少程度作出判斷[7]。目前，替羅非班致血小板減少的發(fā)生機制尚不明確，可能與藥物依賴抗體介導的免疫反應(yīng)有關(guān)[8，9]。

本例患者入院時血小板計數(shù)正常，入院后應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷及低分子肝素等藥物，復(fù)查血小板計數(shù)仍然正常，PCI術(shù)后第1天使用替羅非班即出現(xiàn)血小板計數(shù)下降，第2天復(fù)查血小板計數(shù)較第1天下降不明顯，考慮替羅非班引起血小板減少的發(fā)生時間多在用藥2～24 h之間，不符合阿司匹林、氯吡格雷及肝素類藥物誘發(fā)血小板減少發(fā)生的時間窗；血小板減少后停用替羅非班，繼續(xù)應(yīng)用其他抗栓藥物，血小板計數(shù)逐漸恢復(fù)正常，血小板恢復(fù)過程中再次應(yīng)用其他抗栓藥物未再次出現(xiàn)血小板減少，排除阿司匹林、氯吡格雷及肝素類藥物導致血小板減少可能。

替羅非班導致嚴重出血事件及血小板減少發(fā)生率較低，一旦發(fā)生，臨床處理較為棘手，容易惡化ACS原發(fā)病預(yù)后，為避免出現(xiàn)上述情況，應(yīng)注意如下問題。(1)根據(jù)ACS病情評估應(yīng)用替羅非班等抗栓藥物的合理性(依據(jù)指南，但應(yīng)個體化)，預(yù)估可能出現(xiàn)的并發(fā)癥(出血事件甚至血小板減少)及出血風險，如對不穩(wěn)定性心絞痛患者進行快速風險分層能否減少早期實施美國心血管學會/美國心臟協(xié)會指南的不良預(yù)后出血評分[10]。(2)無論有無出血、過敏等臨床表現(xiàn)，均應(yīng)在使用替羅非班后的2 h、6 h、12 h和24 h時監(jiān)測血小板計數(shù)[11]，一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少，及時判斷是否發(fā)生GIT，根據(jù)血小板減少程度、速度及有無出血事件、嚴重程度等縮短血小板復(fù)查間隔。(3)GIT具有自愈性，發(fā)生GIT時應(yīng)綜合評估病情，慎重停用其他抗栓藥物[12]，避免惡化ACS原發(fā)病。做到早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療。