劉 軻，崔露瓊，蔣盼盼，高社干

食管癌(esophageal cancer, EC)是最普遍的消化道惡性腫瘤之一，全球第七大最常見的癌癥，2018年因食管癌死亡者占癌癥死亡人數(shù)的6.6%，位居全球男性癌癥患者死亡率第六位、女性患者的第九位[1-2]。世界上80%以上的新發(fā)和死亡病例發(fā)生在欠發(fā)達(dá)地區(qū)，約90%為高發(fā)地區(qū)的鱗狀細(xì)胞癌，其中60%發(fā)生在中國[3]。我國EC的死亡率居所有癌癥的第四位，而河南是中國乃至世界上EC發(fā)病率和死亡率最高的地區(qū)之一。EC的病理類型主要分為腺癌(esophageal adenocarcinoma，EAC)和鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)，在我國超過90%的EC為ESCC[4]。ESCC具有侵襲性高、預(yù)后不良的特點(diǎn)，盡管現(xiàn)在已經(jīng)開展了包括手術(shù)、放療、化療在內(nèi)的多種綜合治療手段，但患者的5 a生存率仍然不到22%[5-6]。

已知食管癌的危險(xiǎn)因素包括吸煙和飲酒，而水果和蔬菜的攝入在預(yù)防食管癌方面具有很高的可能性，攝入過熱和刺激性食物也是食管癌的誘因，并且顯著的地理環(huán)境差異和遺傳因素在食管癌的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[7-12]，但食管癌發(fā)病的關(guān)鍵因素仍不明確。由于早期食管癌特征不明顯，使得胃鏡不易發(fā)現(xiàn)，從而造成了早期食管癌發(fā)現(xiàn)不及時(shí)、總體生存率低的情況。由此可見，盡可能早地發(fā)現(xiàn)食管癌對延長生存期有決定性的作用。

食管癌的發(fā)生發(fā)展是個(gè)緩慢的進(jìn)程，在食管黏膜的癌變過程中必有若干種不同的危險(xiǎn)因素相互作用影響，所以現(xiàn)在重點(diǎn)研究食管癌的致病機(jī)制和發(fā)病危險(xiǎn)因素。眾多結(jié)果表明食管癌的發(fā)生發(fā)展與細(xì)菌和病毒的感染關(guān)系重大。

1 感染與腫瘤

報(bào)告顯示，在2008年，1/6(16%)的新發(fā)癌癥與感染有關(guān)，其中病毒和細(xì)菌感染比重最大，欠發(fā)達(dá)地區(qū)的感染與癌癥的關(guān)系更高[13]。眾所周知，炎癥與腫瘤關(guān)系密切。慢性炎癥是癌癥發(fā)生發(fā)展的重要原因，這關(guān)系到1/4以上的癌癥患者，生物病原體的感染誘發(fā)了慢性炎癥[14]。

癌組織特異的缺氧狀態(tài)使得一部分厭氧菌能夠更好地特異性地在腫瘤病灶內(nèi)聚集定植，因此癌組織中細(xì)菌的數(shù)量大于癌旁組織。癌組織內(nèi)部特殊的血管和組織間的高壓狀態(tài)，使得很多免疫成分(例如粒細(xì)胞、抗體、血清補(bǔ)體等) 不能正常作用，使得細(xì)菌不被機(jī)體免疫成分損傷[15]。大量的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大腸埃希菌屬、雙歧桿菌屬、沙門氏菌屬以及梭菌屬等多種細(xì)菌可以特異性地在腫瘤病灶里聚集[16]。Bettegowda等[17]的研究同樣表明，豬霍亂沙門氏菌不正常地在肺部轉(zhuǎn)移灶里集聚，而癌旁組織中正常。Barbe等[18]的研究表明，大腸桿菌能夠聚集在癌組織里，因而推測食管癌患者的腫瘤病灶里也會(huì)有一些細(xì)菌特異性地增多或者減少。

消化道內(nèi)細(xì)菌的復(fù)雜多樣使得其對人體健康的影響十分巨大，消化道細(xì)菌群微環(huán)境的平衡與身體健康息息相關(guān)。隨著患者的病情變化，其消化道菌群的生存環(huán)境也隨之產(chǎn)生了變化，其結(jié)構(gòu)和組分也發(fā)生相應(yīng)的變化。研究結(jié)果顯示，消化道菌群結(jié)構(gòu)或組分紊亂時(shí)，將誘發(fā)包括惡性腫瘤(胃癌、大腸癌、膀胱癌和胰腺癌等)、肥胖、肝硬化、糖尿病等在內(nèi)的多種疾病[19-26]。

2 感染與食管癌

食管鱗癌患者的食管黏膜菌群存在較大的特異性。食管鱗癌的前5種優(yōu)勢菌為變形菌門、擬桿菌門、放線菌門、厚壁菌門以及梭桿菌門細(xì)菌，而主要優(yōu)勢菌屬為沙雷氏菌屬、鏈球菌屬、梭菌屬、普氏菌屬、代爾夫特菌、克雷伯桿菌屬和一些不確定分類的菌屬。正常食管黏膜的主要優(yōu)勢菌屬為未分類菌、普氏菌屬和鏈球菌屬等。

健康人群食管的微生物環(huán)境中主要有鏈球菌等革蘭氏陽性菌，而Barrett’s食管癌和食管炎病人的病變組織微生物環(huán)境中主要有革蘭氏陰性菌[27]。研究結(jié)果顯示，慢性反流性食管炎極易誘發(fā)食道潰瘍、食道狹窄，從而促進(jìn)了食管癌的發(fā)生[28]。Pei等[29]的研究發(fā)現(xiàn)，反流性食道炎病人的食管黏膜聚集了繁多的菌群。Yu等[30]的研究結(jié)果表明食管癌病人癌組織中幽門螺桿菌的感染率明顯高于健康人的食管組織及食管癌患者的癌旁組織(P<0.05)，這與Li等[31]的研究結(jié)果十分相似。Nasrollahzadeh等[32]的研究結(jié)果顯示患有早期食管癌和食管鱗狀化生的患者與健康人相比較，胃黏膜菌群構(gòu)成差異十分明顯，紅皮桿菌屬和梭菌屬可能與早期食管癌和食管鱗狀化生具有一定的相關(guān)性。Tateda等的[33]研究發(fā)現(xiàn)鏈球菌可能引發(fā)食管癌。

3 牙齦卟啉單胞菌與食管癌

食管與口腔緊鄰，上皮均為鱗狀上皮，因此其成為口腔細(xì)菌最主要的定植場所之一。人體消化道內(nèi)由多種微生物構(gòu)成的微生態(tài)紊亂是引發(fā)多種疾病發(fā)生發(fā)展的重要致病因素之一。由牙齦卟啉單胞菌(Porphyromonasgingivalis,Pg)誘發(fā)的宿主口腔微生態(tài)失衡不僅是慢性牙周炎和牙齒脫落的主要原因之一[34]，還與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如口腔癌、食管癌、胰腺癌等[35-38]。

在我國高社干教授的研究中，首次闡明Pg在ESCC組織中與正常食管黏膜組織中存在差異[39]，首次證明Pg感染可作為ESCC的新危險(xiǎn)因素，而且還表明Pg可作為ESCC的預(yù)后生物標(biāo)志物。ESCC患者口腔微生物組的多樣性顯著減少，口腔中Pg富集能夠增加罹患ESCC的風(fēng)險(xiǎn)[40-42]。中國食管癌高發(fā)區(qū)ESCC組織中Pg感染明顯高于癌旁組織，并且與癌細(xì)胞分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期和ESCC患者生存期縮短顯著正相關(guān)。

4 人乳頭瘤病毒與食管癌

人乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染最初被發(fā)現(xiàn)是宮頸癌發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，其中HPV16和HPV18是最常見的高危亞型。最新的研究表明HPV與食管癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，對食管癌中HPV感染情況的研究不僅促進(jìn)了食管癌病因?qū)W的研究探索，也具有積極的預(yù)防和治療意義。

在食管癌研究中，HPV感染作為致癌因素之一備受重視。食管癌的發(fā)生與HPV有關(guān)最早是由Syrjanen等[43]于1982年提出的，并發(fā)現(xiàn)40%(24/60)的食管癌發(fā)生了組織學(xué)形態(tài)改變，和生殖道濕疣形態(tài)極其類似，最終利用免疫組化方法在食管鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)了HPV的存在。隨后的研究證明HPV在乳腺癌和食管癌中均有異常表達(dá)[44]。國內(nèi)研究人員也報(bào)道發(fā)現(xiàn)了HPV感染與食管癌發(fā)生的關(guān)系[45]。

5 Epstein-Barr virus(EBV)與食管癌

EBV是人類皰疹病毒科(HHV-4)已知的9種病毒之一。這些DNA病毒通常表現(xiàn)為潛伏的、反復(fù)發(fā)作的感染，因此有了“皰疹”一詞。Kunzmann等[46]通過PCR檢測食管癌腫瘤組織中EBV陽性的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，結(jié)果在其中發(fā)現(xiàn)了假陽性的EBV。在腫瘤細(xì)胞中檢測EBV的研究表明，EBV與EAC和ESCC無關(guān)。

6 JC病毒與食管癌

以往的研究表明，JC病毒(John Cunningham virus，JCV)可能促進(jìn)了食管癌的發(fā)生及發(fā)展。JCV是一種人類多瘤病毒，可引起進(jìn)行性多病灶腦白質(zhì)病。85%～90%的人存在亞臨床JCV感染。研究表明，JCV能造成實(shí)驗(yàn)動(dòng)物患癌，并且和人類腦腫瘤有關(guān)。Khalili等[47]對13例健康人群的食管樣本和5份食管癌樣本進(jìn)行JCV DNA測試，結(jié)果表明，健康人的食管樣本和食管癌組織樣本的JCV DNA檢出率分別為85%和100%。研究人員又對19例食管癌樣本和51份健康人食管樣本以及良性或食管癌前病變樣本進(jìn)行了免疫組化檢測，結(jié)果表明，在食管癌樣本中，JCV T抗原、未知蛋白(agnoprotein)、p53和B聯(lián)蛋白陽性率分別為53%、42%、58%和21%，而正常食管病變樣本則無病毒蛋白表達(dá)。最新研究表明，JCV T抗原與B-聯(lián)蛋白及p53一起富集在癌細(xì)胞的核區(qū)域[47]。

7 幽門螺桿菌與食管癌

由于EAC在西方國家發(fā)病率的增加與幽門螺桿菌感染的減少是同步的，所以一些研究者認(rèn)為幽門螺桿菌可以預(yù)防EAC。這種保護(hù)主要見于CagA陽性菌株[48]。相反，另一些人則認(rèn)為幽門螺旋桿菌可能是誘發(fā)胃食管反流病的病因，因?yàn)楦腥緦κ彻芟吕s肌有不利影響[49]。

雖然時(shí)間趨勢似乎與假說一致，即幽門螺桿菌患病率的下降導(dǎo)致了巴雷特食管癌(Barrett’s esophagu，BE)和EAC患病率的增加。這些趨勢可能是巧合，而不是因果關(guān)系。BE和EAC患病率的增加也可能與肥胖患病率的增加和導(dǎo)致胃食管反流病的食管括約肌壓力降低有關(guān)，這兩個(gè)過程也可能同時(shí)起作用[50]。

8 具核梭桿菌與食管癌

革蘭陰性專性厭氧菌具核梭桿菌(Fusobacteriumnucleatum，F(xiàn)n)廣泛黏附在人和動(dòng)物口腔和胃腸道內(nèi)。Fn通過發(fā)酵葡萄糖和氨基酸在局部積聚丁酸，以及通過分泌細(xì)菌素等產(chǎn)物，拮抗其他微生物的生長，其數(shù)量變化可引起消化道微生態(tài)失調(diào)[51]。

Elliott等[52]通過對86例食管黏膜的16S rRNA測序，發(fā)現(xiàn)食管癌黏膜的微生物多樣性明顯低于正常食管黏膜，發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌豐度顯著高于癌旁正常黏膜組織。Yamamura等[53]，通過qPCR法對325例食管癌黏膜組織中具核梭桿菌DNA含量進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)癌組織中具核梭桿菌富集，且食管癌組織中具核梭桿菌DNA陽性與腫瘤臨床分期和患者不良預(yù)后相關(guān)，最終發(fā)現(xiàn)具核梭桿菌有可能通過激活趨化因子CCL20，并對食管癌侵襲和轉(zhuǎn)移起到促進(jìn)作用。

由此可見，感染在ESCC多階段緩慢演進(jìn)過程中具有重要生物學(xué)功能，影響著食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。研究Pg等細(xì)菌和病毒如何影響食管癌的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移，可為食管癌高發(fā)區(qū)高危人群一級(jí)預(yù)防、篩查及早期診斷、鑒定高效的分子治療靶點(diǎn)提供新思路。