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        激光技術(shù)治療增生性瘢痕的思考

        2020-12-08 11:01:49鄒東旭
        中國醫(yī)療美容 2020年10期
        關(guān)鍵詞:病理性激光治療膠原蛋白

        蔡 宏,鮑 麗,鄒東旭,劉 璇

        (北京空軍特色學(xué)中心皮膚激光醫(yī)學(xué)中心,北京,100142)

        瘢痕是正常的創(chuàng)傷后修復(fù)過程,但是在異常的傷口愈合過程中,局部組織過度增生而形成增生性瘢痕,表現(xiàn)為高于平面的、形態(tài)不規(guī)則的、凹凸不平的、充血潮紅的、質(zhì)地堅實的斑塊,可伴發(fā)瘙癢和疼痛,嚴(yán)重者還可導(dǎo)致功能障礙及美觀受損。增生性瘢痕是由創(chuàng)傷產(chǎn)生的異常反應(yīng)所導(dǎo)致的病理性瘢痕,常局限于創(chuàng)傷局部,一般可持續(xù)6個月~2年,隨著時間的推移,逐漸可表現(xiàn)為退行性變化,逐漸消退、變軟,甚至還可以平復(fù)。目前,對于增生性瘢痕的治療已經(jīng)提出了多種方法,例如局部皮質(zhì)類固醇、干擾素、咪喹莫特等藥物涂抹,以及手術(shù)切除、壓力療法、放射療法、激光治療、冷凍手術(shù)、硅凝膠及5-氟尿嘧啶(5-FU)[1],但每種方法都有其缺點和療效局限性。迄今為止,尚未有最佳的治療方法,本文描述了增生性瘢痕所采用的激光療法,并提出自己的觀點。

        1 增生性瘢痕的發(fā)病機(jī)制

        近年來,隨著細(xì)胞及分子生物學(xué)、瘢痕模型以及組織工程的不斷發(fā)展,對造成增生性瘢痕的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的理解更加全面深入。普遍認(rèn)為,增生性瘢痕的形成主要與膠原代謝紊亂及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)異常積累有關(guān)。在增生性瘢痕中,I型膠原蛋白、III型膠原蛋白、彈性蛋白和纖連蛋白等蛋白的水平均顯著升高,這些蛋白在形成纖維化ECM環(huán)境和基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)中起著至關(guān)重要的作用[2]。此外,基質(zhì)金屬蛋白(matrix metalloproteinase,MMP)與金屬蛋白酶組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)的動態(tài)平衡在正常傷口愈合過程中有著至關(guān)重要的作用[3]。MMP與TIMP的比例失調(diào)可影響自然傷口的愈合,并導(dǎo)致病理性瘢痕的形成。已經(jīng)報道顯示,MMP-2、MMP-9以及MMP-13主要促進(jìn)降解增生性瘢痕或瘢痕疙瘩中I、III型膠原[4、5]。瘢痕是經(jīng)正常創(chuàng)傷修復(fù)后的結(jié)果,在正常傷口中,新的組織生物合成與細(xì)胞凋亡和ECM蛋白重塑介導(dǎo)的降解之間達(dá)到平衡。在病理性瘢痕形成過程中,潛在的調(diào)節(jié)機(jī)制功能障礙可能導(dǎo)致持續(xù)的炎癥,過多的膠原蛋白合成或基質(zhì)降解不足和重塑。增生性瘢痕也是病理性瘢痕的一種表現(xiàn)形式,其主要特征表現(xiàn)為皮膚組織的增生、成纖維細(xì)胞衍生ECM蛋白(尤其是膠原蛋白)的長期沉積以及持續(xù)的炎癥和纖維化[6]。

        瘢痕的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,影響其發(fā)生發(fā)展的因素眾多,目前已知影響因素包括:瘢痕的嚴(yán)重程度、傷口張力大小、傷口有無感染。研究顯示,瘢痕越嚴(yán)重,越易復(fù)發(fā),可能與創(chuàng)傷性處理(如手術(shù))致使傷口創(chuàng)面缺損面積較大,術(shù)后縫合傷口張力較大等因素有關(guān)。已知,傷口張力是導(dǎo)致瘢痕形成的重要因素,當(dāng)張力存在的情況下,促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、膠原蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)合成增加,機(jī)體始終處于促使愈合的狀態(tài)。另外,傷口感染也會影響瘢痕的發(fā)生發(fā)展。傷口處于感染狀態(tài)時,易促使幼稚的成纖維細(xì)胞發(fā)展成熟、膠原蛋白分泌增加,導(dǎo)致感染部位瘢痕的復(fù)發(fā)。因此,傷口感染史是瘢痕復(fù)發(fā)的又一影響因素,在創(chuàng)傷性治療后,應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行傷口護(hù)理,避免感染。

        2 增生性瘢痕的激光治療

        20世紀(jì)80年代,Castro 等人通過應(yīng)用Nd:YAG激光干預(yù)瘢痕,發(fā)現(xiàn)激光可有效防治病理性瘢痕的發(fā)生發(fā)展。此后,越來越多的研究人員開始探索使用激光來治療病理性瘢痕。目前的激光治療方式主要包括剝脫性激光(CO2激光、Er激光等)和非剝脫性激光(脈沖染料、Nd:YAG、半導(dǎo)體激光等)。

        2.1 CO2激光

        Mohamed Makboul[7]等人研究探討了局部CO2激光對增生性瘢痕組織病理學(xué)特征和轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor beta 1,TGF-β1)表達(dá)的影響。研究納入40例增生性瘢痕患者使用CO2分?jǐn)?shù)激光進(jìn)行治療,1月/次,共接受4個療程。使用溫哥華疤痕量表(Vancouver scar scale,VSS)、皮膚活檢免疫組化等技術(shù)評估激光治療前后的瘢痕組織改變。結(jié)果表明,分?jǐn)?shù)CO2激光對于增生性瘢痕的改善明顯。表現(xiàn)為激光處理后,表皮厚度顯著增加,且角質(zhì)層也變薄,不規(guī)則膠原蛋白帶被有規(guī)律組織的新膠原蛋白原纖維替換,使真皮膠原正常化。該研究還顯示,CO2激光治療后TGF-β1表達(dá)顯著降低。已知TGF-β家族是與許多生物學(xué)行為(例如細(xì)胞增殖遷移、ECM重塑、誘導(dǎo)纖維化、調(diào)節(jié)其他信號途徑等)相關(guān)的至關(guān)重要的因子[8]。一旦發(fā)生損傷,TGF-β在損傷部位釋放,并吸引炎癥細(xì)胞及成纖維細(xì)胞沉積[9]。TGF-β家族在人體中主要具有以下三種不同的高度保守亞型,分別為TGF-β1、β2和β3三種亞型。前兩種同工型與纖維化有關(guān),不單能夠刺激膠原蛋白的合成,還可以防止ECM崩解[10]。因此,分?jǐn)?shù)CO2激光還可通過降低TGF-β1減少膠原蛋白的合成及ECM的沉積,從而達(dá)到減輕抑制增生性瘢痕的目標(biāo)。

        2.2 脈沖染料激光(pulsed-dye laser,PDL)

        在過去的十年里,多項研究表明PDL可顯著且長期改善增生性病理瘢痕[11-13]。多項研究顯示了在增生性疤痕中使用PDL的臨床可行性。PDL可減少肥厚性瘢痕的體積、改善質(zhì)感、增加柔韌性、以及減少紅斑。此外,瘢痕所引起的瘙癢和疼痛也可得到顯著改善。研究表明,PDL治療瘢痕可抑制成纖維細(xì)胞增殖、減少成纖維細(xì)胞的數(shù)量,同時造成膠原纖維更加松散的排列[14]。盡管瘢痕的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,但大多數(shù)理論支持血管增生在增生性瘢痕中所起關(guān)鍵作用。PDL可引起光熱解,光被血紅蛋白吸收,導(dǎo)致凝血壞死的發(fā)生[15、16],組織缺氧促使新膠原蛋白的生成,膠原纖維二硫鍵發(fā)生解離,隨后表現(xiàn)為膠原纖維的重排。此外,經(jīng)PDL處理后,瘢痕組織中肥大細(xì)胞增加,這可能是由于組胺對成纖維細(xì)胞的作用導(dǎo)致了瘢痕重塑[17]。

        2.3 激光聯(lián)合藥物治療

        除單獨使用激光治療增生性瘢痕外,目前大量研究多采用藥物聯(lián)合激光治療的方案對增生性瘢痕進(jìn)行改善。研究顯示,聯(lián)合治療較單一療法更有助于改善增生性瘢痕。單純藥物治療,由于皮膚的屏障功能,使得藥物不能有效吸收,藥物吸收利用率較低;另外激光治療瘢痕主要通過光熱效應(yīng)促使瘢痕組織修復(fù)以及膠原重塑,但過度治療將導(dǎo)致瘢痕加重等情況的發(fā)生。必要的聯(lián)合治療可促進(jìn)瘢痕生理性修復(fù)愈合,減少激光治療能量,降低高能量治療所導(dǎo)致的色沉增加等并發(fā)癥的發(fā)生概率,提高療效。

        Zhen Zhang等[18]在使用5-FU結(jié)合CO2激光治療肥厚性瘢痕的研究中,探討了用CO2激光介導(dǎo)的5-氟尿嘧啶在增生性瘢痕組織上的通透性,并評估了此聯(lián)合治療對兔耳增生性瘢痕模型的治療效果和持續(xù)時間。研究表明,CO2激光聯(lián)合5-FU治療效果顯著高于單獨使用應(yīng)用5-FU進(jìn)行的治療。原因可能在于CO2激光產(chǎn)生陣列性排列的微小激光束,并通過燒蝕性微觀垂直通道在角質(zhì)層形成致密的微孔通道,破壞皮膚屏障,促使藥物更好的滲透作用到瘢痕部位。另一項[19]納入24例嚴(yán)重的增生性瘢痕病變的研究,探討了5-FU聯(lián)合Er YAG激光的療效,結(jié)果顯示,與單獨使用5-FU治療相比,聯(lián)合療法較5-FU單一療法更為有效。此項研究中,研究人員也提出聯(lián)合激光治療可增加5-FU遞送的觀點。聯(lián)合治療療效的提升給臨床治療增生性瘢痕提供了又一選擇,有望使患者的病變得到更佳改善。

        3 討論

        盡管激光治療增生性瘢痕取得了顯著的療效,但是僅為有限的受控和觀察性研究。激光與其他療法比較是否具有優(yōu)越性,須進(jìn)一步實施前瞻性、多中心隨機(jī)對照研究加以證實。大量研究證實了運(yùn)用激光治療增生性瘢痕是安全且有效的,但有研究顯示單獨使用激光治療增生性瘢痕的復(fù)發(fā)率較高。含有激光的聯(lián)合療法,如激光作為其他療法(病灶內(nèi)皮質(zhì)類固醇、對苯二酚和5-FU等)的輔助治療,是否能進(jìn)一步提高療效,并降低復(fù)發(fā)率,有待進(jìn)一步研究。此外,增生性瘢痕的組織學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的變化,特別是激光作用于增生性瘢痕(包括病理生理學(xué)及轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β1、TGF-β3)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)等細(xì)胞因子的改變)導(dǎo)致的變化,也應(yīng)進(jìn)一步探索。將這些變化與療效相聯(lián)系,有望使我們在傷口愈合及治療過程中選擇合適的時機(jī)使用激光,達(dá)到更理想的預(yù)防和治療。另外,新的激光技術(shù)也為增生性瘢痕的治療提供了又一選擇,如近年來運(yùn)用的部分光熱解法。

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