徐憶蓮，劉 瓊，黃孝天

在真核細胞中，蛋白酶體的功能包括降解細胞質(zhì)和細胞核內(nèi)受損的、錯誤折疊或展開的蛋白質(zhì)，參與調(diào)控蛋白質(zhì)的運輸、轉(zhuǎn)錄和信號轉(zhuǎn)導相關蛋白質(zhì)的表達水平，從而控制細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的質(zhì)量，維持細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[1]。免疫蛋白酶體(immunoproteasome, IP)是其中一種特殊的蛋白酶體，除了上述基本功能外，還能夠調(diào)控細胞凋亡、調(diào)節(jié)細胞因子以及參與免疫應答如主要組織相容性復合體I類(MHC-I)抗原提呈、T細胞增殖等[2]。研究顯示蛋白酶體在宿主細胞抗病毒中很重要，但有些病毒可以利用或者破壞蛋白酶體增加自身的復制如A型流感病毒、乙型肝炎病毒、人類星狀病毒等[3-5]。然而，近期也有很多報道表明免疫蛋白酶體也可以幫助宿主細胞抵抗病毒感染，但同時有些病毒會利用免疫蛋白酶體來營造適合自己生存和增殖的環(huán)境，如柯薩奇病毒B組3型(CVB3)、丙型肝炎病毒(HCV)等[6-7]。

1 免疫蛋白酶體的結構

1994年，免疫蛋白酶體由于其在MHC-I抗原提呈路徑具有重要的作用而得名[8]。免疫蛋白酶體主要是由細胞的標準蛋白酶體轉(zhuǎn)變而來的。標準蛋白酶體是由結構性20S蛋白酶體催化核心及調(diào)節(jié)亞基組成的桶狀復合體，如真核細胞內(nèi)26S蛋白酶體是由20S蛋白酶體催化核心和19S調(diào)節(jié)亞基組成。結構性20S蛋白酶體共有2個內(nèi)環(huán)和2個外環(huán)。每個外環(huán)由7個α亞基組成，每個內(nèi)環(huán)由7個β亞基組成[9-10]。蛋白酶體中的β1、β2和β5三個亞基分別具有半胱天冬酶樣、胰蛋白酶樣、胰凝乳蛋白酶樣活性。這3個亞基在促炎細胞因子例如干擾素(IFN-γ)或腫瘤壞死因子α(TNF-α)的作用下被LMP2/β1i/PSMB9、MECL-1/β2i/PSMB10、LMP7/β5i/PSMB8亞基替換后[11]，即由結構性20S蛋白酶體形成了20S免疫蛋白酶體，20S免疫蛋白酶體的形成如圖1。

β1、β2、β5 can be replaced byLMP2/β1i、MECL-1/β2i、LMP7/β5i under the stimulation of IFN-γ to form 20S immunoproteasome.

2 免疫蛋白酶體與病毒復制

宿主細胞內(nèi)的免疫蛋白酶體可以利用其水解活性直接或者間接阻止病毒的復制，減少病毒載量從而使宿主能夠抵御病毒的感染。Guardeo等[12]研究表明人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染后誘導機體產(chǎn)生的IFN-α可以通過上調(diào)免疫蛋白酶體的表達，加速TRIM5α(三方基序5α)的翻轉(zhuǎn)促進TRIM5α辨別HIV-1病毒顆粒，阻止病毒DNA的合成，從而抑制病毒的復制。同時，也有研究發(fā)現(xiàn)，鼻病毒感染宿主后誘導產(chǎn)生的IFN-λ可通過激活STAT1信號通路促使免疫蛋白酶體的亞基LMP2和LMP7的表達量上升，進一步上調(diào)抗病毒基因MX1和OAS1，抑制病毒復制，從而降低病毒載量[13]。然而更有趣的是，有研究報道免疫蛋白酶體可以直接水解病毒關鍵蛋白阻止病毒復制，Deng等[14]在用酵母雙雜交篩選豬瘟病毒感染的豬外周血單核細胞(PBMC)cDNA文庫中發(fā)現(xiàn)免疫蛋白酶體的亞基PSMB10能與豬瘟病毒NS3蛋白相互作用，并且促進NS3蛋白的降解從而阻止豬瘟病毒的復制。以上研究表明免疫蛋白酶體可以通過控制宿主細胞內(nèi)的某些蛋白，參與到宿主細胞中的調(diào)節(jié)通路間接抑制病毒復制。此外，由于病毒的關鍵結構蛋白是許多病毒感染攻擊細胞的基礎，因此免疫蛋白酶體可以破壞病毒的關鍵蛋白，促進其降解。

3 免疫蛋白酶體與病毒免疫逃逸

宿主細胞可以利用自身的天然免疫抵抗病毒的入侵，MHC-I抗原提呈路徑作為宿主細胞識別抗原的一種方式可以參與到宿主的抗病毒反應中。在水皰性口炎病毒感染宿主過程中，病毒的M基質(zhì)蛋白的球狀結構域可與免疫蛋白酶體的催化亞基LMP2的非活性前體相互作用，使LMP2不能夠整合到免疫蛋白酶體上破壞免疫蛋白酶體的組裝，并且影響CD8+T細胞的活性[15]。而免疫蛋白酶體和CD8+T細胞都是宿主細胞進行MHC-I類抗原提呈抵御病毒感染的重要組成部分。這提示水皰性口炎病毒或許可以通過干擾免疫蛋白酶體的組裝，阻止MHC-I類多肽的產(chǎn)生破壞MHC-I抗原提呈路徑使得CD8+T細胞不能夠有效的識別抗原從而使病毒能夠逃避宿主的監(jiān)控和免疫。相類似的是，HCV可以通過蛋白激酶K抑制IFN-γ誘導產(chǎn)生的免疫蛋白酶體，破壞免疫蛋白酶體的組裝使細胞毒性T淋巴細胞表位受損，使病毒在細胞內(nèi)更容易發(fā)生免疫逃逸[7]。此外，Gan等[16]在研究抗病毒化合物YK73處理的登革熱病毒2型(DV2)感染的人肝癌細胞HepG2時，發(fā)現(xiàn)DV2病毒會抑制免疫蛋白酶體亞基LMP2和LMP7的表達阻止結構性蛋白酶體轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖叩鞍酌阁w，從而破壞MHC-I抗原提呈有助于DV2病毒的免疫逃逸。以上結果可知，許多病毒越來越傾向于以免疫蛋白酶體為靶標，破壞免疫蛋白酶體的組裝從而調(diào)控MHC-I抗原提呈路徑，逃避宿主免疫監(jiān)控。

4 免疫蛋白酶體與病毒致病性

病毒的致病性與細胞內(nèi)的組成成分和細胞的免疫應答密切相關。研究報道免疫蛋白酶體參與病毒導致的病理損傷。Kovacsics等[17]將人類原代胎兒星形膠質(zhì)細胞單獨或組合暴露于TNF-α、LPS和IFN-γ中，發(fā)現(xiàn)HIV病毒可以通過IFN-γ上調(diào)免疫蛋白酶體的表達，促進血紅素加氧酶(HO-1)的降解。而HO-1的減少可以增加谷氨酸鹽的釋放和神經(jīng)毒性，這將有助于HIV導致的神經(jīng)認知功能損傷。另外CVB3感染所導致的心肌損傷中也發(fā)現(xiàn)了相類似的現(xiàn)象。CVB3感染后，免疫蛋白酶體亞基LMP7可以利用其糜蛋白酶樣的催化活性促進LPS介導的p38和ERK1/2的磷酸化，從而上調(diào)心臟保護模式識別分子PTX3的表達水平，進而減少炎癥因子的釋放及降低心肌組織損傷[18]。值得關注的是，免疫蛋白酶體在神經(jīng)類病毒所導致的疾病中也發(fā)揮著重要的作用。研究顯示LMP7敲除會使被淋巴細胞性脈絡叢腦膜炎病毒感染的小鼠浸潤活化的淋巴細胞和髓細胞的數(shù)目明顯減少，同時由于LMP7的敲除阻止了細胞毒性T細胞進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中從而減少神經(jīng)退化以及增加小鼠的存活率[19]。當然許多病毒對宿主產(chǎn)生致病效果與宿主本身的年齡有關，如CVB3主要導致乳鼠產(chǎn)生心肌炎。近期有研究報道免疫蛋白酶體對于病毒致病性的影響與年齡密切相關。在小鼠腺病毒1型(MAV-1)感染的不同年齡的TKO小鼠(完全缺乏免疫蛋白酶體的小鼠)和正常小鼠中，免疫蛋白酶體對于小鼠腺病毒1型(MAV-1)感染不同年齡小鼠的發(fā)病機理的影響不同：缺乏免疫蛋白酶體可以降低新生小鼠肺部由于病毒感染所誘導的IFN-γ的表達水平，增加新生小鼠的死亡率；而免疫蛋白酶體并不影響成年老鼠的炎癥反應和MAV-1的發(fā)病機理[20]。以上研究均表明，免疫蛋白酶體在病毒致病過程中發(fā)揮著至關重要的作用。

5 免疫蛋白酶體與抗病毒治療

研究顯示，免疫蛋白酶體抑制劑可能成為抗病毒藥物的一種選擇。Althof等[6]使用對于CVB3介導的心肌炎具有高度敏感性的A/J系小鼠作為模型，發(fā)現(xiàn)免疫蛋白酶體抑制劑ONX-0914(又稱PR-957)可以減少CVB3感染造成的促炎因子的產(chǎn)生，降低心肌組織的損傷。同時，ONX-0914也有助于HIV病毒的抗病毒治療。研究報道ONX-09可以通過激活HSF1信號通路，減少CDK9(周期蛋白依賴性激酶)的泛素化導致CDK9的積累及磷酸化從而促進RNA聚合酶II磷酸化進而激活潛伏的人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)蛋白質(zhì)的表達，有助于聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療藥物對潛伏的HIV病毒進行有效的清除[21]。雖然一些蛋白酶體的抑制劑如MG132被證實的確有助于抗病毒治療[22]，但是由于蛋白酶體主要幫助控制細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的質(zhì)量，不具有特異性很容易產(chǎn)生副作用。因此對于免疫蛋白酶體的研究將有助于開發(fā)更好的抗病毒藥物幫助抗病毒治療。

6 總 結

免疫蛋白酶體作為細胞內(nèi)的一種特殊的蛋白酶體，對入侵的病毒產(chǎn)生多種效應。一方面，它有助于宿主細胞抑制病毒的復制，另一方面，病毒又可以通過破壞免疫蛋白酶體的組裝影響其豐度或者活性，進而干擾MHC-I抗原提呈路徑幫助病毒逃避宿主免疫或者影響病毒的致病性。此外，免疫蛋白酶體抑制劑在抗病毒治療中有越來越多的應用，這表明免疫蛋白酶體或許可以成為對抗病毒的一個很好的靶標。但是對于免疫蛋白酶體抗病毒作用的研究，目前主要集中在免疫蛋白酶體蛋白的表達和MHC-I抗原提呈作用，而免疫蛋白酶體活性的改變及其抗病毒功能的具體調(diào)控機制尚不清楚。因此，深入地探究免疫蛋白酶體在抗病毒過程中的分子調(diào)控機制，將有助于了解病毒的致病性的同時，也為抗病毒治療提供新策略。

利益沖突：無