吳艷紅 袁思成 吳震峰 芮慶林

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029）

幽門梗阻是臨床胃癌多發(fā)的并發(fā)癥[1]，且發(fā)生時多處于進(jìn)展期，手術(shù)切除率低，預(yù)后差[1-3]。進(jìn)展期胃癌的新輔助化療（NACT）近年來因獲得了循證醫(yī)學(xué)方面的證據(jù)而被國內(nèi)外臨床治療指南推薦作為標(biāo)準(zhǔn)治療[4]。但胃癌伴幽門梗阻患者因不能進(jìn)食及腫瘤消耗等原因多伴有不同程度營養(yǎng)不良，嚴(yán)重影響其化療耐受性。如何提高胃癌伴幽門梗阻患者NACT實施耐受性是醫(yī)護(hù)人員面臨的重大問題。本院腫瘤外科多年來一直積極有效地發(fā)揮中醫(yī)藥傳統(tǒng)治法的特色，在日常診療中開展艾灸輔助化療的臨床工作，取得了良好的療效，本研究將回顧性分析本院接受NACT的潛在可切除的胃癌伴幽門梗阻患者的臨床病例資料，探討艾灸療法對于胃癌伴幽門梗阻患者NACT耐受性的影響，同時在此基礎(chǔ)上分析對于成功實施的其余相關(guān)影響因素，并對術(shù)后生存時間進(jìn)行記錄與分析。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 參照中國2011年《胃癌診療規(guī)范》[5]，診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。1）臨床表現(xiàn)：在胃癌癥狀基礎(chǔ)上，出現(xiàn)惡心、嘔吐、吞咽困難及反流癥狀，或者嘔吐宿食；2）體征：以上腹部壓痛與腫塊為主，幽門梗阻時可有胃型及震水音，小腸或系膜轉(zhuǎn)移使腸腔狹窄可導(dǎo)致部分或完全性腸梗阻；3）相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的診斷：建議常規(guī)推薦CA72-4、CEA和CA199，具有一定的診斷和預(yù)后價值；4）結(jié)合影像學(xué)、內(nèi)鏡、組織病理學(xué)可明確胃癌伴幽門梗阻的診斷。

1.2 臨床資料 選擇2011年1月至2019年12月南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江蘇省中醫(yī)院消化腫瘤外科共收治了93例胃癌伴幽門梗阻患者。其中接受NACT的72例患者納入該研究，其余21例患者因年齡大于75歲或其他原因未接受NACT被排除。而72名患者中有29例接受規(guī)范的艾灸治療，43例未接受或未達(dá)到規(guī)范艾灸治療標(biāo)準(zhǔn)，胃癌伴幽門梗阻的診斷均經(jīng)術(shù)前內(nèi)鏡檢查、CT及病理證實。

1.3 研究方法 1）收集病歷：研究采取回顧性研究的方法，收集符合標(biāo)準(zhǔn)的江蘇省中醫(yī)院消化腫瘤外科收治的胃癌伴幽門梗阻患者病歷。2）錄入信息：均為住院第1次所做的結(jié)果，包括病例的基本信息及基礎(chǔ)病資料，包括性別、年齡、BMI指數(shù)、術(shù)前TNM分級、組織學(xué)分型及梗阻時間，再收集住院期間化療方式、營養(yǎng)支持情況、艾灸治療情況、化療不良反應(yīng)、化療結(jié)局等，以logistic回歸分析影響NACT成功實施的因素。并對術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存的情況進(jìn)行電話及其他方式回訪，記錄患者術(shù)后生存時間，以“月”為時間單位。同時根據(jù)患者是否規(guī)范進(jìn)行艾灸治療，且艾灸治療天數(shù)≥80%住院天數(shù)，分為艾灸組與對照組（非艾灸組）。病歷表由2名研究人員填寫，并由另外2名研究人員審核，此4人均在盲法與隱藏對照、治療組情況下進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，以此排除主觀因素干擾。3）本研究中NACT方案有ECF（5-FU+表柔比星+順鉑）、EOF（5-FU+表柔比星+奧沙利鉑）和FOLFOX（5-FU+奧沙利鉑）。實施艾灸治療的患者在新輔助化療前1 d即開始，取穴中脘、雙側(cè)天樞、足三里，穴位定位參考《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·經(jīng)穴部位》，灸具使用甲級清艾絨做成的圓柱形艾條，每個穴位灸15 min，每日1次；化療毒副反應(yīng)分級按照WHO抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為4級[5]。4）患者入院后即建立腸內(nèi)營養(yǎng)（EN）途徑，同時予以胃腸減壓。EN途徑的建立包括經(jīng)胃鏡或DSA下放置鼻腸管。EN制劑選用整蛋白型，能量供給最初為每日2 093 kJ，漸加量至每日6 279 kJ。腸內(nèi)營養(yǎng)實施失敗者以全胃腸外營養(yǎng)支持為主，以低氮、低熱量代謝支持方案，非蛋白熱量為66.97～83.72 kJ（/kg·d），氮攝入量為0.09～0.11 g（/kg·d），提供機體全部的生理需要量和各營養(yǎng)要素。

1.4 NACT耐受性分級 據(jù)化療治療的完成情況分為放化療完成、中止治療2種類型，根據(jù)患者不良反應(yīng)程度及自身承受能力，完成≤1個療程為中止化療，表示耐受性差；完成2～4個療程為化療完成，表示耐受性良好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計軟件。常規(guī)資料使用頻數(shù)、百分率進(jìn)行比較，計量資料數(shù)據(jù)中，正態(tài)分布以（）描述，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述，以頻數(shù)、百分率做描述性統(tǒng)計分析，組間比較計數(shù)資料采用χ2檢驗。計量資料比較，兩組獨立、正態(tài)、方差齊資料進(jìn)行t檢驗；偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney U檢驗；化療因素分析采用二分類Logistic回歸分析，先進(jìn)行單因素分析，再對有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行向前逐步分析法，確定最終相關(guān)因素。Kaplan-Meier生存曲線動態(tài)分析艾灸治療對于術(shù)后生存時間的影響，以Log Rank法比較兩組差異。所有統(tǒng)計檢驗采用雙側(cè)檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 72例患者的基本情況 見表1。其中31例NACT成功，41例失敗，相關(guān)評分如幽門梗阻程度評估標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)胃輸出道梗阻評分系統(tǒng)（GOOSS）分為0～3級[6]，可客觀區(qū)分梗阻狀態(tài)，其余基礎(chǔ)性別、年齡、營養(yǎng)狀態(tài)、營養(yǎng)方式、組織學(xué)及病理分期見表1。

表1 72例患者的基本情況

2.2 72例患者NACT耐受性情況 見表2。72例接受NACT的患者中，41例患者因無法耐受，接受1個療程NACT后直接手術(shù)探查；其余31例患者均接受2～4個療程新輔助化療后行手術(shù)探查。Ⅲ、Ⅳ級的化療毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、腹瀉及疲勞，血液毒性的白細(xì)胞減少在Ⅱ度以內(nèi)；口腔潰瘍、肝功能變化等均為0度；心腎肺、皮膚、神經(jīng)都無明顯反應(yīng)，均為0度。

表2 72例患者NACT不良反應(yīng)

2.3 影響NACT成功實施的因素 術(shù)前接受2～4個療程NACT的患者定義為成功實施，其余患者定義為實施失敗。結(jié)合臨床及目前相關(guān)研究，鑒于總體病例數(shù)只有72例，且其中陽性結(jié)局的樣本量進(jìn)一步減少，對BMI指數(shù)、TNM分期、組織學(xué)分型、梗阻時間、營養(yǎng)方式、艾灸治療、化療方案7個主要因素進(jìn)行單因素分析，P＜0.05的因素再納入多因素的逐步分析，發(fā)現(xiàn)幽門梗阻時間、營養(yǎng)支持方式及艾灸治療為影響新輔助化療成功的獨立因素，見表3。

表3 影響NACT成功實施的因素Logistic回歸分析

2.4 艾灸組與非艾灸組患者基線資料比較 根據(jù)以上的回歸分析發(fā)現(xiàn)，艾灸治療是影響NACT成功實施的一個重要因素。據(jù)此，筆者根據(jù)患者是否規(guī)范接受艾灸治療，且艾灸治療天數(shù)≥80%住院天數(shù)，分為艾灸組與對照組（非艾灸組），其中艾灸組29例，對照組43例，在基線分析時發(fā)現(xiàn)，兩組患者一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表4。

2.5 兩組NACT過程中不良反應(yīng)及結(jié)局情況比較 見表5。發(fā)現(xiàn)艾灸組患者最終成功率明顯高于對照組（P＜0.01），且中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯更低（P＜0.05），但在貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、腹瀉、疲勞、脫發(fā)等不良反應(yīng)方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。艾灸治療對于NACT的成功實施存在臨床增益。

表4 艾灸組與非艾灸組患者基線資料比較（n）

表5 艾灸組與非艾灸組不良反應(yīng)及化療成功結(jié)局比較（n）

2.6 手術(shù)治療、并發(fā)癥及術(shù)后生存情況 見表6，圖1。72例患者行根治性切除術(shù)68例，因腫瘤侵犯十二指腸行姑息性切除術(shù)3例，腹腔廣泛轉(zhuǎn)移行單純胃空腸吻合1例。術(shù)后無死亡。4例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中吻合口出血及腸梗阻各1例，均經(jīng)保守治愈；2例出現(xiàn)肺部感染經(jīng)抗感染治療后痊愈。術(shù)后回訪患者生存情況，以“月”為時間單位，以5年生存率為終點事件，其中艾灸組5年內(nèi)死亡23例，對照組死亡35例，兩組生存曲線未見明顯差異（P＞0.05），5年內(nèi)兩組動態(tài)生存情況及曲線詳見圖1。

表6 艾灸組與非艾灸組生存率比較

圖1 兩組術(shù)后生存曲線圖

3 討 論

胃癌伴幽門梗阻患者因嚴(yán)重阻礙進(jìn)食，未及時解除胃腸道的梗阻，入院后給予積極的胃腸減壓、輸液、糾正電解質(zhì)紊亂和酸堿失衡，盡快實施手術(shù)探查是最常見的治療方法[2，7]。文獻(xiàn)資料顯示新輔助化療理念已逐漸被認(rèn)可[8]。但胃癌伴幽門梗阻者多為進(jìn)展期胃癌，且因長期進(jìn)食不正常，多伴有營養(yǎng)不良，化療耐受性差。本研究的結(jié)果顯示72例患者中，56.94%（41例）的患者因化療無法耐受而直接手術(shù)探查，僅43.06%（31例）的患者成功實施了NACT。而NACT尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案[9-10]，除目前已有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的化療方案如ECF、EOF方案外，還可選擇在晚期胃癌化療中已證實與上述方案的效果具有可比性的其他藥物組合，如FOLFOX[11]。本研究顯示，化療方案并不是影響此類患者NACT實施成功與否的影響因素，但兩藥聯(lián)合的FOLFOX方案成功實施的概率明顯高于3藥聯(lián)合的ECF和EOF方案。

國內(nèi)多位學(xué)者均報道了腸內(nèi)營養(yǎng)支持聯(lián)合NACT在胃癌伴幽門梗阻患者中的應(yīng)用，強調(diào)了腸內(nèi)營養(yǎng)支持的重要性[8]。與這些研究者一致，本研究通過多因素分析顯示腸內(nèi)營養(yǎng)支持是NACT化療的獨立危險因素。首先由于幽門梗阻后嚴(yán)重影響進(jìn)食，患者存在不同程度的營養(yǎng)不良，多伴有蛋白水平的進(jìn)行性降低，進(jìn)而存在免疫與器官功能的缺陷，機體對化療藥物的吸收、分布、代謝均會產(chǎn)生不同程度的障礙，相對應(yīng)地也容易增加化療藥物的毒性作用，身體耐受性與疾病控制療效進(jìn)入一個惡性循環(huán)狀態(tài)，嚴(yán)重影響治療效果[12]。其次，由于腸黏膜上皮細(xì)胞更新速度較快，對細(xì)胞毒藥物高度敏感。最近的研究發(fā)現(xiàn)，化療藥物能夠改變腸黏膜細(xì)胞緊密連接，引起腸黏膜通透性增加，可以認(rèn)為化療引起的腸毒性與腸黏膜通透性增加有關(guān)[13]。而腸內(nèi)營養(yǎng)可促進(jìn)胃腸道黏膜細(xì)胞的修復(fù)，起到維護(hù)腸黏膜屏障的作用，因此合理的腸內(nèi)營養(yǎng)支持能有效改善此類患者的營養(yǎng)狀況，維護(hù)胃腸道黏膜屏障，進(jìn)而提高NACT耐受性，這與目前的研究結(jié)果一致。

另外，在長期艾灸臨床輔助化療的運用與治療中，結(jié)合科室中醫(yī)藥特色療法與實際經(jīng)驗觀察數(shù)據(jù)，本研究顯示艾灸治療是影響NACT實施耐受性的獨立危險因素，在排除混雜因素情況后，發(fā)現(xiàn)艾灸治療可明顯減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高NACT成功率。此結(jié)果與部分文獻(xiàn)報道一致[14-16]，也與傳統(tǒng)中醫(yī)灸療理論一致。所謂“正氣存內(nèi)”“邪去正安”，維護(hù)人體正氣是腫瘤化療成功的重要前提，而脾胃功能則是后天之本，是身體氣血化生之源，特別是此類患者存在嚴(yán)重的胃腸道和營養(yǎng)功能障礙，如何保障脾胃功能正常成為治療的焦點，而口服中藥的形式也因患者的特殊狀態(tài)難以實施。艾灸因其簡便、廉捷、滲透深入經(jīng)絡(luò)臟腑的特點，適合此類患者的輔助治療。本研究選取足三里穴，為強身健體之要穴，可調(diào)補后天脾胃之氣，可加強胃腸道運動和屏障保護(hù)[17-18]。中脘穴為胃之募穴、腑會之穴，足陽明與任脈交會之處，灸治此穴，可順理胃腑之氣，調(diào)補陽明經(jīng)氣，減輕化療胃腸道癥狀[19]。天樞穴為大腸募穴，為脾胃氣機升降之處，可針對腹瀉腹脹等不良反應(yīng)進(jìn)行調(diào)治[20]。胃癌患者機體T細(xì)胞亞群減少，NK細(xì)胞活性降低，研究發(fā)現(xiàn)艾灸能增加胃CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞數(shù)及NK細(xì)胞數(shù)[14]，從而增強機體免疫與消化功能；同時還發(fā)現(xiàn)艾灸療法可減輕化療引起的胸腺、脾臟的病理損傷，增強機體相關(guān)免疫功能[15]。

在遠(yuǎn)期術(shù)后生存時間的比較上，可以發(fā)現(xiàn)本院此類胃癌患者的術(shù)后5年生存率在20%左右，艾灸組與對照組差異未見統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。但鑒于本研究為回顧性分析，并無隨機分組與提前設(shè)計，對于術(shù)后患者是否合理規(guī)范的使用艾灸治療，本研究未能及時完整獲取，且術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存的影響因素眾多，需在此后的臨床工作中進(jìn)一步研究。

綜上所述，胃癌伴幽門梗阻患者NACT耐受性差。幽門梗阻時間、營養(yǎng)支持方式以及艾灸治療是影響NACT實施的獨立因素。腸內(nèi)營養(yǎng)支持和艾灸療法能提高胃癌伴幽門梗阻患者NACT耐受性，且艾灸治療可明顯減少不良反應(yīng)發(fā)生率，提高NACT化療成功率，但此次回顧性分析樣本量較少，對于目前的結(jié)果還需要進(jìn)一步大樣本的臨床研究去證明，同時艾灸的相關(guān)機制和療效值得進(jìn)一步的深入研究與挖掘。