趙麗蕓 劉秋江 趙鋒利

（1.廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州510405）

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征[1]，是臨床急危重癥患者常見的并發(fā)癥，疾病進一步可發(fā)展為膿毒癥休克（感染性休克）。膿毒性休克是膿毒癥合并嚴重的細胞、代謝及循環(huán)紊亂，其死亡的風險明顯高于單純膿毒癥[2]。作為疾病病程的主要部分，炎癥反應在釋放大量的炎癥因子的同時會產生級聯“瀑布反應”，嚴重的甚至會發(fā)展成器官功能障礙[3]，由此可見炎癥反應是影響膿毒癥休克發(fā)生的重要因素[4]。當前，臨床上膿毒癥休克的常規(guī)治療（液體復蘇、抗感染、抗凝、給予血管活性藥物及糖皮質激素等）對挽救患者生命、穩(wěn)定血壓、減輕炎癥反應等有重要意義[5]。多項研究表明，常規(guī)治療聯用參附注射液對減輕膿毒癥休克患者炎癥反應效果明顯，臨床療效更佳[6-7]，但缺少循證醫(yī)學證據。本研究旨在通過系統(tǒng)評價為參附注射液對膿毒癥休克患者炎癥標志物的影響提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

研究類型：參附注射液對膿毒癥休克炎癥因子影響的隨機對照試驗（RCT），語言為中英文，分配隱藏和盲法不限。診斷標準：參照《中國膿毒癥/膿毒癥休克急診治療指南（2018）》。干預措施：對照組使用常規(guī)治療，主要包括液體復蘇、抗感染、抗凝、給予血管活性藥物及糖皮質激素等。試驗組（參附組）在對照組的基礎上加用參附注射液，給藥方式為靜脈注射、靜脈滴注或者肌內注射。結局指標：腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血清降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）及白細胞介素-10（IL-10）。

1.2 排除標準

動物實驗等基礎研究；結局指標與正文描述不一致的研究；重復發(fā)表的研究選擇研究周期更長、病例多的研究；數據缺失或者不能獲取全文的研究；治療療程不明確的研究。

1.3 文獻檢索

2位研究者獨立檢索2020年4月12日之前中國知網（CNKI）、萬方數據（WanFang Data）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）、維普中文科技期刊（VIP）、Pubmed、Embase、The Cochrane Library等數據庫中關于參附注射液治療膿毒癥休克的RCT。中文檢索詞包括“參附注射液”“膿毒癥”“膿毒癥休克”“感染性休克”；英文檢索詞包括“Shenfu”“sepsis”“septic shock”，分別將不同的檢索詞進行搭配檢索，根據納入標準篩選。

1.4 數據提取

2位研究者獨立完成數據提取，有分歧時通過協(xié)商或求助第三方協(xié)助解決。提取的數據主要包括作者、發(fā)表日期、樣本量、受試者年齡、治療措施、療程、隨機方法、盲法及觀察指標。

1.5 質量評價

參考Cochrane偏倚風險評估工具要求對納入的研究進行質量評價，包括隨機分配方案產生、分配隱藏、盲法實施、選擇性報告結果、數據完整性、其他偏倚來源。高風險（High risk of bias）表明實施方法錯誤，低風險（Low risk of bias）表明正確，不清楚（Unclear risk of bias）表明缺少對本部分的描述[8]。

1.6 數據分析

使用Review Manger5.3軟件對資料進行Meta分析，計量資料和計數資料分別采用均數差（MD）和相對危險度（RR）及其95%的可行區(qū)間（95%CI）表示。試驗結果先進行χ2檢驗，當P＞0.10，I2≤50%時表明異質性不明顯，采用固定效應模型；當P≤0.10，I2＞50%時采用隨機效應模型，并采用倒漏斗圖檢驗發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果

共檢索出319篇文獻，通過去除重復文獻，閱讀文獻摘要及全文最終納入12篇RCT文獻，均為中文文獻，納入文獻篩選流程和結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程和結果

2.2 納入研究的基本特征

共納入12篇RCT研究，其中6篇按照隨機數字表進行分組，1篇按照抽簽數字法進行分組，均未提及分配隱藏和盲法，未發(fā)現數據缺失、選擇性報道和其他偏倚等。納入研究的風險見圖2、圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 兩組TNF-α比較 7篇研究比較了試驗組和對照組TNF-α的差異，共548例患者，試驗組275例，對照組273例，異質性檢驗結果為P＜0.00001，I2=98%，因此采用隨機效應模型。圖4結果表明，試驗組和對照組比較TNF-α水平差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-17.19，95%CI（-25.04，-10.54），P＜0.00001]，說明試驗組改善TNF-α的作用更強。TNF-α的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚，見圖5。

表1 納入研究的基本情況

圖3 納入研究的偏倚風險評價結果比例

圖4 納入研究TNF-α Meta分析森林圖

2.3.2 兩組PCT比較 6篇研究比較了試驗組和對照組PCT的差異，共507例患者，試驗組254例，對照組253例，異質性檢驗結果為P＜0.00001，I2=93%，因此采用隨機效應模型。圖6結果表明，試驗組和對照組比較PCT水平差異具有統(tǒng)計學意義[]，說明試驗組改善PCT的作用更強。PCT的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚，見圖7。

圖5 納入研究TNF-α Meta分析漏斗圖

圖6 納入研究PCT Meta分析

圖7 納入研究PCT Meta分析漏斗圖

2.3.3 兩組CRP比較 2篇研究比較了試驗組和對照組CRP的差異，共125例患者，試驗組62例，對照組63例，異質性檢驗結果為P=0.27，I2=19%，因此采用固定效應模型。圖8結果表明，試驗組和對照組比較CRP水平差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-6.76，95%CI（-12.01，-1.50），P＜0.05]，說明試驗組改善CRP的作用更強。

圖8 納入研究CRP Meta分析

2.3.4 兩組IL-1比較 4篇研究比較了試驗組和對照組IL-1的差異，共327例患者，試驗組164例，對照組163例，異質性檢驗結果為P＜0.00001，I2=97%，因此采用隨機效應模型。圖9結果表明，試驗組和對照組比較IL-1水平差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-11.04，95%CI（-17.14，-4.93），P＜0.001]，說明試驗組改善IL-1的作用更強。IL-1的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚，見圖10。

圖9 納入研究IL-1 Meta分析

圖10 納入研究IL-1 Meta分析漏斗圖

2.3.5 兩組IL-6比較 7篇研究比較了試驗組和對照組IL-6的差異，共461例患者，試驗組232例，對照組229例，異質性檢驗結果為P＜0.00001，I2=98%，因此采用隨機效應模型。圖11結果表明，試驗組和對照組比較IL-1水平差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-30.19，95%CI（-41.75，-18.62），P＜0.00001]，說明試驗組改善IL-6的作用更強。IL-6的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚，見圖12。

2.3.6 兩組IL-10比較 5篇研究比較了試驗組和對照組IL-10的差異，共381例患者，試驗組191例，對照組190例，異質性檢驗結果為P＜0.00001，I2=97%，因此采用隨機效應模型。圖13結果表明，試驗組和對照組比較IL-1水平差異具有統(tǒng)計學意義[MD=-14.35，95%CI（-20.56，-8.14），P＜0.00001]，說明試驗組改善IL-10的作用更強。IL-10的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚，見圖14。

圖11 納入研究IL-6 Meta分析

圖12 納入研究IL-6 Meta分析漏斗圖

圖13 納入研究IL-10 Meta分析

圖14 納入研究IL-10 Meta分析漏斗圖

3 討 論

目前膿毒癥休克的發(fā)病機制未完全闡明，但多認為是致病因素導致炎癥細胞激活，釋放一系列炎癥因子從而引發(fā)全身炎癥反應，最終引起繼發(fā)性改變造成的[18]。Kleinpell的研究也認為膿毒癥患者的死亡是由于炎癥反應的失控引起的。本研究選擇在膿毒癥休克患者中均明顯升高的炎癥標志物TNF-α、PCT、CRP、IL-1、IL-6及IL-10共6個指標來評價參附注射液對炎癥反應的影響。

TNF-α作為一種促炎細胞因子，可介導炎癥過程，在膿毒癥休克時大量釋放的TNF-α可使機體循環(huán)功能不全[7]。CRP是一種急性時相蛋白，是機體發(fā)生炎癥反應的敏感指標，但特異性較低，PCT屬于無激素活性的降鈣素前肽物質，能反映出機體感染的嚴重程度[6]。IL-1可介導炎癥反應[6]，用于評價全身炎癥反應嚴重程度，其過度升高還會影響糖皮質激素的療效[7]，IL-10參與炎癥細胞的生物調節(jié)，在嚴重感染性疾病中發(fā)揮重要作用[12]。參附注射液是從紅參及附片中提取的有效成分制劑，具有回陽救逆、益氣固脫的功效，對全身性多系統(tǒng)的危急重癥患者有較好的臨床療效[19-20]。本研究納入的12篇RCT研究的結果顯示，在常規(guī)治療的基礎上加用參附注射液降低膿毒癥休克患者TNF-α、PCT、CRP、IL-1、IL-6及IL-10水平優(yōu)于常規(guī)治療，提示常規(guī)治療聯合參附注射液能更好地降低膿毒癥休克炎癥反應。但TNF-α、PCT及IL-1、IL-6及IL-10的漏斗圖顯示存在發(fā)表性偏倚。

本研也存在以下的局限性：1）納入的所有研究均為中文文獻，缺少外文文獻的支持，因此本研究結果可能存在偏倚；2）僅納入12篇RCT研究，總樣本量920例，其中有一個研究的樣本量僅為16例，單項研究最大樣本量為120例，樣本量較小，另外納入的研究常規(guī)治療方法及療程區(qū)別較大，這可能是結果存在異質性的原因。3）納入的研究均為單中心RCT；4）僅6篇研究提到具體隨機方法，且所有文獻盲法和分配隱藏均為不詳，納入的研究質量較低。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎上聯合參附注射液能更好地降低TNF-α、PCT、CRP、IL-1、IL-6及IL-10的水平，但仍需多中心、大樣本量、試驗設計更完善的RCT來驗證研究結果。