劉志超 王振興 高晟瑋 王保和

（1.天津中醫(yī)藥大學，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動脈血栓形成的心肌梗死屬于同一種病理狀態(tài)，因此被納入急性冠脈綜合征（ACS）范疇[1]。同時，臨床環(huán)境中的初始診斷、管理決策、預后治療發(fā)生了很大變化；相較于抗凝、擴冠、心肌保護的常規(guī)治療，ACCF/AHA指南[2]中提出了對心絞痛的二級預防并強調(diào)院前急救的重要性?，F(xiàn)在醫(yī)學所提倡的精準醫(yī)療與二級預防，與中醫(yī)“治未病”理念不謀而合，要真正達到“未病先防，已病防變”，需要依靠更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)指導臨床。冠心病不穩(wěn)定型心絞痛根據(jù)其證候表現(xiàn)歸屬于中醫(yī)學“胸痹”“真心痛”范疇。在中醫(yī)理論指導下的已上市的中成藥麝香保心丸，具有活血散瘀、理氣化痰之功效。大量藥代動力學研究、動物實驗發(fā)現(xiàn)麝香保心丸具有擴冠、心肌保護作用，但循證證據(jù)屬于低級證據(jù)。因此，本文采用系統(tǒng)評價對麝香保心丸的RCT進行Meta分析，評價其療效性，同時為中藥治療和預防冠心病不穩(wěn)定型心絞痛提供有力的循證醫(yī)學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻選擇

1）納入標準。（1）研究類型：麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)藥物治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的隨機臨床研究。（2）研究對象：符合冠心病心絞痛診斷標準[3]，樣本量、年齡、性別均不限；臨床明確診斷。（3）干預措施：對照組采用常規(guī)西藥，包括口服抗凝藥、硝酸酯類、CCB類藥物等；試驗組采用麝香保心丸（上海和黃藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）聯(lián)合常規(guī)藥物治療。（4）結(jié)局指標：至少采用下列1項結(jié)局指標，包括ECG（心電圖）改善，心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛持續(xù)時間以及整體療效。2）排除標準。非RCT研究；系統(tǒng)綜述；會議論文；動物、細胞試驗及重復發(fā)表的文獻；干預措施為其他藥物的研究或為多種中（成）藥聯(lián)用的研究；對照措施為非常規(guī)治療的研究；數(shù)據(jù)資料報告缺失的研究。

1.2 檢索方法

計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻（CBMdisc）、PubMed、Cochrane數(shù)據(jù)庫自建庫至2019年12月發(fā)表的關(guān)于麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛的隨機臨床對照試驗研究。中文檢索詞“麝香保心丸”“不穩(wěn)定型心絞痛”。英文檢索詞“SheXiangBaoXin”“unstable angina pectoris”，采用主題詞檢索。

1.3 文獻篩選與資料提取

本研究由2名研究者獨立進行文獻篩選和提取。通過NoteExpress、EndNote查找重復文獻，并進行手工查重；閱讀文獻題目和摘要，排除不符合標準的文獻。而后對文獻進行全文閱讀，排除不符合標準的文獻，交叉核對結(jié)果，如遇分歧通過咨詢第三方解決。提取內(nèi)容包括：受試者一般信息、干預/對照措施及其療程、結(jié)局指標等。

1.4 文獻質(zhì)量評價

研究者分別采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.3進行評估，通過隨機方法、是否分配隱藏，單、雙盲，完整性，選擇性報道，其他偏倚評價研究質(zhì)量。對于RCT的每一個條目，方法運用正確為低風險（Low risk），方法運用描述不清楚為不明風險（Unclear risk），方法運用不正確或未使用為高風險（High risk）。研究者獨立完成并交叉核對，如有分歧，則通過第三位研究者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學處理

運用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計學分析，二分類資料與連續(xù)變量資料分別采用相對風險度（RR）和加權(quán)均方差（WMD）作為效應量，當可能存在不同測量方法或不同單位時采用標準均數(shù)差（SMD）作為效應量，均以95%置信區(qū)間（95%CI）表示。必要時行敏感性分析或亞組分析；當敏感性分析或亞組分析仍不能使研究達到同質(zhì)時，直接采用隨機效應模型。發(fā)表偏倚情況采用漏斗圖進行評估。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索

初步檢索得到相關(guān)文獻758篇，經(jīng)逐層篩選剔除文獻后，最終納入37個RCT研究[4-40]，均為中文文獻。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見表1。本次研究納入37個RCT，總計不穩(wěn)定型心絞痛患者4 104例，其中試驗組2 081例，對照組2 023例。全部RCT研究的對照組為常規(guī)西藥治療，試驗組麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)治療作為干預措施，療程14 d至1年。結(jié)局指標中21篇文獻采用心電圖改變情況作為結(jié)局指標，11篇以心絞痛發(fā)作頻數(shù)作為評價指標，5篇以心絞痛持續(xù)時間作為評價指標，36篇文獻評價了整體療效情況。

2.3 納入文獻質(zhì)量評價

本研究納入的37個RCT中均提及隨機分組，僅4個RCT[24，36-37，40]說明了采用的隨機方法（隨機數(shù)字表、拋硬幣、計算機隨機），其余未具體說明分組方法；有1個RCT[8]使用單盲法，1個RCT[40]使用雙盲法，其余文獻均未具體說明設(shè)盲對象及手段，或未描述盲法；所有RCT均提及分配隱藏。各研究不排除出現(xiàn)各種偏倚可能；未做意向性分析，文獻質(zhì)量較低，結(jié)果報告需謹慎。文獻質(zhì)量見圖2。

圖2 納入文獻的質(zhì)量評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 心電圖改善評價 見圖3。結(jié)果示共有21個RCT將ECG作為評價指標，試驗組與對照組之間進行同質(zhì)性檢驗（P＞0.05，I2=0%），提示低異質(zhì)性，采用固定效應模型進行Meta分析，結(jié)果顯示麝香保心丸可以改善患者心絞痛，心電圖改變顯著，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學差異（P＜0.01）[RR＝1.26，95%CI（1.20，1.32）]。

圖3 心電圖改善森林圖

2.4.2 心絞痛發(fā)作次數(shù)評價 見圖4。結(jié)果示共有11個RCT將心絞痛發(fā)作次數(shù)作為評價指標，試驗組與對照組之間進行同質(zhì)性檢驗（I2=97%），提示異質(zhì)性較高；采用敏感性分析，經(jīng)過逐篇分析，分析可能與受試者主觀偏倚、記錄方法欠可靠、評價體系不完善相關(guān)。因此采用隨機效應模型，考慮到各研究存在方法及單位差異，效應量采用SMD，結(jié)果顯示麝香保心丸可以減少患者心絞痛發(fā)作次數(shù)，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[SMD=-2.00，95%CI（-2.78，-1.21）]。

圖4 心絞痛發(fā)作次數(shù)森林圖

2.4.3 心絞痛持續(xù)時間評價 見圖5。結(jié)果示共有5篇RCT將心絞痛持續(xù)時間作為評價指標，試驗組與對照組之間進行同質(zhì)性檢驗（P＜0.01，I2=98%），提示高度異質(zhì)性，分析可能與受試者主觀偏倚、方法學欠可靠相關(guān)。采用隨機效應模型進行Meta分析，對文獻進行敏感性分析，逐一篩查文獻，提示結(jié)果較穩(wěn)健，效應量采用SMD。綜上，麝香保心丸可以減少心絞痛持續(xù)時間，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[SMD＝-2.42，95%CI（-3.78，-1.06）]。

圖5 心絞痛持續(xù)時間森林圖

2.4.4 心絞痛整體改善有效率評價 見圖6。結(jié)果示共有36個RCT將心絞痛癥狀改善有效率作為評價指標，試驗組與對照組之間進行同質(zhì)性檢驗（P＞0.05，I2=28%），采用固定效應模型進行Meta分析，對文獻進行敏感性分析，提示結(jié)果較穩(wěn)健。綜上，麝香保心丸可以改善心絞痛癥狀，與對照組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）[RR＝1.20，95%CI（1.17，1.23）]。

圖6 心絞痛改善有效率森林圖

2.5 發(fā)表偏倚

在本系統(tǒng)評價中，36個RCT研究評價了麝香保心丸改善心絞痛療效情況，運用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。圖7中可以看出漏斗圖不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖7 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

JCS急性冠脈綜合征指南中指出[41]：除對糖尿病、高血壓、血脂異常、肥胖和吸煙等典型冠狀動脈危險因素的管理外，生活方式的改善和改變是ACS預防的關(guān)鍵目標；同時在醫(yī)療環(huán)境中，不應完全拘泥指南，應考慮到指導方針所針對的患者以及患者個體之間的差異，并指出最適合患者個體的治療方法，有助于提高對患者的診斷和治療。不穩(wěn)定型心絞痛的病因與寒邪內(nèi)侵、情志失調(diào)、勞倦內(nèi)傷、年邁體虛等因素有關(guān)；現(xiàn)有的中醫(yī)指南[42]提出對穩(wěn)定型心絞痛的治療推薦使用的中成藥麝香保心丸，對控制患者的心絞痛發(fā)作時間和次數(shù)，改善有患者生存質(zhì)量有一定作用，但是否能緩解不穩(wěn)定型心絞痛還未達成共識。本研究主要從循證醫(yī)學角度進行系統(tǒng)評價，結(jié)果表明麝香保心丸確實能夠改善不穩(wěn)定型心絞痛，推薦臨床配合常規(guī)西藥應用。

從方法學角度分析，本研究所納入RCT文獻普遍未對隨機方法、分配隱藏、盲法實施等進行詳細描述，從真實世界研究角度上產(chǎn)生了一定的偏倚，影響了文獻質(zhì)量評價；部分RCT樣本量、用藥周期偏少，結(jié)局指標可信度較低，最終使得研究證據(jù)等級不高。本研究同時提醒臨床科研人員應嚴格遵從臨床流行病學PICOS原則，詳細報告試驗中病例的退出/脫落情況，并應加強隨訪報告長期觀察的重要臨床結(jié)局。這將對指導不穩(wěn)定型冠心病的預防及治療有重要意義。