陳媛媛，趙 麗綜述，汪芳裕，劉 炯審校

0 引 言

克羅恩病(Crohn′s disease，CD)是炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)的一個主要亞型，是一種慢性非特異肉芽腫性疾病，病變呈節(jié)段性非連續(xù)分布，可累及全消化道，多發(fā)于末段回腸和近端結(jié)腸，只有少數(shù)患者(0.5%～16%)累及上消化道。上消化道CD患者，臨床表現(xiàn)隱匿，通常無明顯癥狀或表現(xiàn)非特異性。然而，最新的研究表明，當(dāng)CD患者出現(xiàn)典型的上消化道癥狀時，往往提示病情較重，易出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，如梗阻和穿孔，早期預(yù)后差，初次手術(shù)的風(fēng)險也明顯增高[1]，危害患者的身心健康，同時也帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。本文旨在對不同部位，從口腔至十二指腸，上消化道CD的臨床特征、診治現(xiàn)狀作一綜述。

1 流行病學(xué)

目前報道的上消化道CD的發(fā)病率差異較大，呈逐漸增多趨勢。最常引用的患病率為0.5%～16%[2]，主要研究對象是西方人群，香港大學(xué)一項納入132名中國CD患者的研究結(jié)果表明上消化道CD的發(fā)病率為22.7%[3]。雖然在沒有末端回腸累及的情況下，很少例行小腸檢查，然而隨著臨床小腸檢查方法的增加，如無線膠囊內(nèi)窺鏡檢查、計算機斷層掃描(CT)和磁共振腸成像(MRE)等應(yīng)用及胃鏡檢查的普及，近端CD病例的報告逐漸增多。研究報道，上消化道CD患者，男性多于女性，性別比例為1.2∶1[2-3]，診斷時的年齡較輕，相對于回結(jié)腸CD患者，診斷時的吸煙率也較低[2,4]。上消化道CD常與回結(jié)腸CD同時存在，孤立上性上消化道CD是罕見的[2]。我國上消化道CD患者的家族聚集傾向較小，患者的家族史陽性率低，約為0.8%，遠低于西方國家報道的13.45%[3]，我國CD患者的家族史陽性率低可能與不同種族的基因遺傳相關(guān)，也可能隨著CD患病率增多，CD的家族聚集性傾向有可能會隨之而增大。

2 臨床特征

2.1 口腔CD1969年，Dudeney首次描述了1例口腔CD患者的病變，之后口腔CD報道患病率差異很大[5-6]。從0.5%到37%不等，取決于所研究種族和年齡，以及是否有口腔及牙科專家的參與[6]。有研究發(fā)現(xiàn)口腔CD患者的發(fā)病年齡普遍低于胃腸道CD的平均年齡，此外，口腔CD患者肛周受累程度也高于回結(jié)腸CD患者[2,6]?？谇籆D患者可無癥狀，也可表現(xiàn)為喝水進食或吞咽時口腔和舌部的不適感。臨床表現(xiàn)是高度可變的。常見的表現(xiàn)是口腔黏膜水腫、潰瘍、增生性改變。口腔黏膜水腫最明顯和常見的表現(xiàn)是彌漫性腫脹。最常見的部位是嘴唇，其次是頰黏膜和牙齦。單側(cè)或累及整個嘴唇。下唇通常較上唇更易受累，受影響的嘴唇會感到硬化，通常是無痛的，觸診呈堅韌感。牙齦腫脹和浸潤也很常見，少見的可擴展到牙齦之外，累及鄰近的其他組織，如上顎。口腔潰瘍常呈“蟲蝕樣”，沿著頰溝或牙槽黏膜呈線狀分布，經(jīng)常被誤認為是復(fù)發(fā)性口腔炎的潰瘍。這種潰瘍常呈阿佛他狀，整齊的卵圓形或圓形，有明顯的紅暈，無CD相關(guān)的全身癥狀。雙側(cè)頰黏膜的“鵝卵石化”(裂隙和鋸齒狀潰瘍)影響下頜頰溝，但不影響上頜頰溝潰瘍和裂隙的長度和直徑可達數(shù)毫米。其他一些非特異性口腔病變，包括口唇炎、營養(yǎng)不良引起的舌炎、牙齦增生，味覺改變，唾液減少，淋巴結(jié)病，繼發(fā)性纖維化和念珠菌病等[5-6]?？谇籆D的鑒別診斷，主要是與面部肉芽腫病的鑒別。面部肉芽腫病與口腔CD面部特征相似，但無CD相關(guān)的全身癥狀。這是一種罕見的慢性病，最常見的臨床表現(xiàn)是嘴唇和面部炎癥性腫脹[9]。較少累及牙齦，口腔黏膜，舌，口腔底和口腔其他部位[9]?？沙霈F(xiàn)在任何年齡，但似乎是更常見于兒童和年輕人[5]。其他需鑒別的疾病，主要是與引起口腔潰瘍的疾病相鑒別，如維生素缺乏引起的反復(fù)口腔潰瘍，其他自身免疫性疾病導(dǎo)致的口腔病變，如貝赫切特病等。

2.2 食管CD自1950年首次報道食管CD以來，成人CD中累及食管的患病率為3.3%～6.8%[4]。平均診斷年齡為34歲，大于腸道或口腔CD，并在延遲診斷后，出現(xiàn)典型的并發(fā)癥，如狹窄[2]。食管受累的患者可能出現(xiàn)胃灼熱、反流和胸痛等癥狀，類似于胃食管反流病，在更嚴重的情況下，可能出現(xiàn)吞咽困難、吞咽困難、嘔吐,偶伴有明顯的體重下降，少數(shù)并發(fā)食管氣管瘺的患者可導(dǎo)致咳嗽和吸入性肺炎[4-5,10]。有研究提出食管CD進展通過三個階段。初期包括炎癥、水腫、糜爛和線性潰瘍。然后發(fā)展為狹窄的黏膜橋病變，接著是進行性吞咽困難，最后階段出現(xiàn)吞咽困難、嘔吐和體重減輕[2]。食管CD的患者，大多數(shù)是無癥狀的或癥狀較輕，伴有類似胃食管反流的非特異性上消化道表現(xiàn)。食道CD常見的累及部位是食管的中下段[2,4,11]。內(nèi)窺鏡檢查在很大程度上取代了常規(guī)檢查和影像學(xué)檢查。在輕度病例中，內(nèi)鏡下食管病變表現(xiàn)為散在糜爛，中度患者為蟲蝕樣病變與潰瘍混雜，病變常呈縱向趨勢。重度患者出現(xiàn)縱向排列的潰瘍、鵝卵石樣外觀和瘺管[2,8,11]。組織學(xué)上，7%～39%的患者可發(fā)現(xiàn)肉芽腫，然而，要獲得最大的診斷率，需要多次、大、深活檢[2]。鑒別診斷上主要與胃食管反流病，藥物性食管炎，病毒和真菌、結(jié)核感染等引起食管炎等相鑒別。

2.3 胃十二指腸CD胃十二指腸疾病CD發(fā)病率在0.5%～4%之間，胃十二指腸孤立受累不到0.07%[4]。胃十二指腸CD患者，以胃竇、幽門和十二指腸球部受累最多，胃近端和十二指腸遠端受累不常見[2,4,8]。大多患者無特異癥狀，只有不到6%的CD患者有癥狀，尤其是十二指腸疾病患者。最常見的癥狀是餐后消化不良,臨床癥狀性可與腸道癥狀同時出現(xiàn)或在之后出現(xiàn)[2]。其他表現(xiàn)包括腹痛，可局限于上腹部，惡心、嘔吐、餐后飽脹、厭食癥和發(fā)燒或在極少數(shù)情況下吐血[2,4]。出現(xiàn)腹脹、餐后嘔吐、體重減輕和早期飽腹感等癥狀提示病情更為嚴重，通常是由于狹窄梗阻所致[2,4,8]。十二指腸CD可能是急性或慢性胰腺炎的病因之一，由于壺腹部炎癥纖維化，十二指腸反流以及瘺管形成有關(guān)8]。胃CD，內(nèi)鏡下可見蟲蝕樣潰瘍、縱向潰瘍、竹節(jié)樣外觀、狹窄和瘺管[2,11]。十二指腸CD 內(nèi)鏡表現(xiàn)為鵝卵石樣外觀、黏膜皺褶增厚、裂隙潰瘍、狹窄和瘺管。胃賁門的竹節(jié)樣外觀和十二指腸切口狀外觀在CD被認為是胃、十二指腸CD特征性病變[2,11]。胃鏡活檢被認為是診斷胃十二指腸CD的金標準。非干酪樣肉芽腫的檢出率較低，患病率最高的是胃竇(25%)，其次是十二指腸球部(11%)和中胃或近胃(6%)[2]。非特異肉芽腫，雖然不常見，但在無非干酪性肉芽腫的情況下，高度提示該疾病[4]。胃十二指腸CD的主要組織學(xué)表現(xiàn)，以淋巴漿細胞浸潤的活躍的局灶性胃炎為主[11]，且活檢標本中CD68陽性細胞增多，有助于協(xié)助診斷[4]。局灶性胃炎，是非特異病變，常見于幽門螺桿菌陰性胃炎CD患者[4]，潰瘍性結(jié)腸炎患者有相似的組織學(xué)特征[2]。胃十二指腸CD的主要的鑒別診斷為消化性潰瘍，胃泌素瘤，淋巴瘤，胃結(jié)節(jié)病，胃十二指腸反流，自身免疫性疾病等。

3 診 斷

上消化道CD的診斷需要結(jié)合癥狀、胃鏡檢查、腸鏡檢查、膠囊內(nèi)窺鏡，組織病理學(xué)和影像學(xué)。最敏感的檢查是胃鏡檢查組織病理學(xué)的活組織檢查。大多數(shù)被診斷為上消化道疾病的患者要么無癥狀，或有非特異性癥狀，因此支持常規(guī)的所有CD患者行胃鏡檢查和/或放射學(xué)檢查。非特異性癥狀包括體重減輕，消化不良，胃灼熱，打嗝，腹脹或嘔吐，需要排除其他疾病，如消化性潰瘍[2]。上消化道CD的診斷無需伴隨下消化道受累，然而回腸、結(jié)腸CD的存在可能加快診斷[9]。低位CD同樣是通過內(nèi)鏡(回腸鏡檢查)、活檢和(或)影像學(xué)檢查結(jié)合臨床表現(xiàn)來診斷。糞便鈣衛(wèi)蛋白和乳鐵蛋白對診斷回結(jié)腸CD具有高度提示作用，但并不能作為上消化道受累的可靠指標。診斷上消化道CD的診斷標準:①上消化道內(nèi)存在非干酪樣肉芽腫，伴或不伴腸道其他部位的CD，且無系統(tǒng)性肉芽腫病的證據(jù)；②小腸或結(jié)直腸CD伴影像學(xué)和(或)內(nèi)鏡下與CD表現(xiàn)一致的上消化道節(jié)段性炎性改變[2]。

4 治 療

4.1 口腔CD口腔CD的治療需要與CD患者的整體治療管理保持一致，從初期的局部治療再進展到系統(tǒng)治療。局部皮質(zhì)類固醇軟膏和漱口水是初期治療的主要成分[2,5]。讓藥物與病變的口腔黏膜最長時間而廣泛的接觸，可獲得局部最佳治療效果。粘合劑的使用，如含有粘蛋白的制劑，是為了提高這類藥物治療的有效性[2]。漱口水可使藥物廣泛的接觸位于不同部位的口腔黏膜病變，而得到較好療效?，F(xiàn)在臨床上有各種各樣的皮質(zhì)類固醇的配方，包括地塞米松懸浮液(0.1 mg/mL)，氯倍他索，以及非皮質(zhì)類固醇類藥物，如他克莫司[2,5-6]。這些藥物已被證明對多種自身免疫性疾病的口腔黏膜病變有效，特別是他克莫司[2]。這些外用藥物的臨床療效往往是短暫的，需要長時間維持治療。良好的口腔保健是很重要的，如定期進行口腔檢查，特別是對牙齦受累的患者。臨床表明，對于活動性或重度口腔CD患者，拔牙并不禁忌并能顯著改善患者的舒適度。

4.2 食管CD關(guān)于食道受累的治療方案，目前缺乏相關(guān)的研究資料。根據(jù)患者的疾病嚴重程度，使用藥物，包括皮質(zhì)類固醇，免疫抑制劑，生物制劑，組胺-2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)[4,7]。食管CD對皮質(zhì)類固醇激素的治療反應(yīng)比回結(jié)腸CD更快，效果更好，大多數(shù)患者在治療后兩到四周內(nèi)完全康復(fù)[2,8,11]。雖然抑酸治療可改善癥狀，但不并改變潛在的炎癥過程，因此應(yīng)該結(jié)合抗炎治療。對一線治療無反應(yīng)的患者，可能受益于二線免疫抑制劑治療，如6-巰基嘌呤，硫唑嘌呤，環(huán)孢霉素和沙利多胺[4]。英夫利昔單抗適用于對一線和二線治療效果欠佳或出現(xiàn)更嚴重的疾病表現(xiàn)，如深潰瘍和鵝卵石外觀的患者。并發(fā)狹窄的患者可在內(nèi)鏡下行球囊擴張術(shù)，具有較好短期療效，中等的長期療效，部分甚至可閉合瘺口，延遲或預(yù)防手術(shù)干預(yù)[7,9,12]。對食管胸膜瘺及繼發(fā)積膿者，可行肋間引流、抗生素及 SASP聯(lián)合治療。外科手術(shù)的適應(yīng)癥，主要在出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥予以干預(yù)。

4.3 胃十二指腸CD文獻缺乏對胃十二指腸CD藥物治療效果的對照研究，因此治療方案是基于是否伴隨回結(jié)腸病變和臨床經(jīng)驗。與食管CD相似，PPI僅抑制胃酸的產(chǎn)生，可減輕癥狀，但對慢性炎癥過程無影響，因此不應(yīng)作為單獨治療[4]。如發(fā)現(xiàn)有幽門螺桿菌感染，則予根除治療。胃十二指腸CD的早期治療包括使用全身皮質(zhì)類固醇，免疫調(diào)節(jié)劑，如6-巰基嘌呤和硫唑嘌呤聯(lián)合PPI。5-ASA，即使在胃和近段小腸可被部分吸收，也無任何益處，并可導(dǎo)致癥狀惡化。對于并發(fā)梗阻的患者，及時的營養(yǎng)評估和補充對患者的預(yù)后至關(guān)重要。腸內(nèi)營養(yǎng)已被證明可誘導(dǎo)小腸CD的抗炎作用，并可誘導(dǎo)緩解，使用英夫利昔單抗治療難治性胃十二指腸CD，十二指腸狹窄、胰十二指腸瘺等復(fù)雜疾病，效果良好[7]。盡管歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織指南指出對于上消化道CD的患者應(yīng)該盡早行免疫抑制劑及生物制劑治療，但我國總體治療思路仍為升階梯治療。有研究對119例CD患者進行了前瞻性研究，其中19例有上消化道累及，其中11例患者接受生物制劑英夫利西單抗治療, 其余8例患者僅接受非生物抗炎治療[2]。12周后，生物組11例患者中有8例出現(xiàn)明顯肉眼愈合癥狀，7例有明顯的組織學(xué)改善。同一時間段后，未接受生物制劑治療的8例患者中只一個有肉眼愈合的跡象，其余均無明顯的組織學(xué)改善。內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)及狹窄環(huán)針刀切除術(shù)等操作，被認為是胃CD短段型狹窄病變的首選方案，是一種安全有效的方法[7,9]，可避免或延緩?fù)饪剖中g(shù)的干預(yù)，但內(nèi)鏡下球囊擴張術(shù)對十二指腸狹窄只在短期內(nèi)有效[14]。最終有10%～40%的胃和十二指腸CD患者需接受外科手術(shù)治療，但二次手術(shù)率較高。手術(shù)適應(yīng)證主要為潰瘍經(jīng)藥物治療無效、出血，胃及十二指腸病變部位進行性狹窄，胃出口梗阻經(jīng)球囊擴張無效，瘺管形成，懷疑惡變等。最常見的所采用的技術(shù)有胃空腸吻合術(shù)、胃十二指腸吻合術(shù)和旁路移植術(shù)[2,4,7]。高選擇性迷走神經(jīng)切開術(shù)是一種新型的胃空腸吻合術(shù)主要有腸切除和端-端吻合術(shù)、狹窄成形術(shù)、胃空腸旁路術(shù)加迷走神經(jīng)切除術(shù)、腹腔鏡下幽門成形術(shù)等[2,7]。

5 結(jié) 語

據(jù)統(tǒng)計，中國CD患者更易累及上消化道，發(fā)病年齡較年輕，上消化道與回結(jié)腸CD患者相比，癥狀明顯，皮膚結(jié)節(jié)性紅斑，眼病，關(guān)節(jié)炎等腸外表現(xiàn)、肛門周圍病變累及率更高，由于疾病的隱匿性，早期易發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，手術(shù)的風(fēng)險明顯增高。另外，上消化道CD患者更易產(chǎn)生對激素依賴的慢性活動性病變，內(nèi)鏡下肉芽腫檢出率較低。研究報道顯示，上消化道CD患者血液中炎性介質(zhì)，白細胞介素IL6表達顯著增多，提示上消化道CD患者十二指腸免疫表達異常在炎性改變中的重要作用，但需臨床及實驗研究進一步驗證。關(guān)于上消化道CD有效的醫(yī)療管理方法的文獻很少，當(dāng)前的文獻主要反映了回結(jié)腸CD疾病的醫(yī)療管理方法，未來還需要更多的前瞻性研究來進一步了解上消化道CD疾病的管理和長期預(yù)后。