賴彥嵐，黃愛文，張麗麗，廖小蘭，趙麗君，宋洪濤 （. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇〇醫(yī)院藥學科，福建 福州 350025；2. 沈陽藥科大學生命科學與生物制藥學院，遼寧 沈陽 006）

據(jù)2019 年國際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的全球糖尿病地圖，我國成人糖尿病患者數(shù)量位居世界第一，已達1.164 億人[1]。與非糖尿病人群相比，2 型糖尿?。═2DM）患者發(fā)生心血管疾病的風險可增加2～4 倍，其中心肌梗死和卒中是T2DM 患者死亡的主要原因[2]。美國FDA 和歐洲藥品管理局要求加強對現(xiàn)有降糖藥物的心血管安全性監(jiān)測，同時所有新型降糖藥物上市前必須通過心血管安全性研究（CVOT）[3]。2015 年 EMPA-REG OUTCOME 試驗結果揭曉了恩格列凈對T2DM 患者有顯著的心血管保護作用，隨后LEADER、CANVAS 試驗相繼證實了利拉魯肽、卡格列凈等的心血管益處。目前，國內外對鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）受體激動劑的心血管保護作用開展了廣泛的研究，現(xiàn)就SGLT-2 抑制劑、GLP-1 受體激動劑的心血管安全性研究進展做一綜述。

1 SGLT-2 抑制劑的心血管保護作用

腎臟重吸收葡萄糖主要依賴SGLT-2，其主要分布于近曲小管S1、S2 段管腔側細胞膜上，介導90%葡萄糖的重吸收[4]。SGLT-2 抑制劑通過抑制腎臟腎小管中的SGLT-2，抑制葡萄糖重吸收，降低腎糖閾，促進尿葡萄糖排泄，起降低血液循環(huán)中葡萄糖水平的作用。目前，F(xiàn)DA 批準上市的SGLT-2抑制劑有：恩格列凈、卡格列凈、達格列凈、埃格列凈。在我國被批準上市的有：恩格列凈、卡格列凈和達格列凈。

1.1 SGLT-2 抑制劑的心血管安全性試驗

恩格列凈、卡格列凈、達格列凈、埃格列凈的心血管安全性試驗分別稱為EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、 DECLARE-TIMI 58、VERTIS-CV 試驗，均為大型、雙盲、隨機、安慰劑對照的前瞻性試驗。試驗均以心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中的主要心血管事件（MACE）為終點，評價SGLT-2 抑制劑對T2DM 患者的心血管作用。試驗結果（見表1）顯示，與安慰劑相比，恩格列凈、卡格列凈均可降低T2DM 患者心血管事件的發(fā)生風險（P=0.038 和0.02），而達格列凈在心血管事件的風險與安慰劑相比無統(tǒng)計學差異；同時研究顯示，恩格列凈可降低T2DM 患者的心血管死亡、全因死亡及心力衰竭住院風險（P＜0.001、P＜0.001、P=0.002），卡格列凈、達格列凈可降低T2DM 患者心衰住院風險[5-7]。在心肌梗死和卒中風險事件，恩格列凈與安慰劑相比無統(tǒng)計學差異；卡格列凈與安慰劑相比在心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中事件無統(tǒng)計學差異。VERTIS-CV 試驗結果未發(fā)布，埃格列凈對T2DM 患者的心血管作用尚不明確。

表1 SGLT-2 抑制劑的心血管安全性研究

1.2 SGLT-2 抑制劑心血管安全性研究(CVOT)的 Meta 分析

納入SGLT-2抑制劑的EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、DECLARE-TIMI 58 試驗進行 Meta 分析，共34 322 例患者，其中60.2%合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD），療效包括：心血管事件，心血管死亡、心力衰竭住院和腎病進展的復合事件[8]。研究表明，SGLT-2 抑制劑可降低T2DM患者發(fā)生心血管事件的風險（HR 0.89, 95% CI 0.83～0.96, P=0.001 4），但結果僅在合并ASCVD的T2DM 人群中具有統(tǒng)計學差異（HR 0.86, 95% CI 0.80～0.93），對伴有 ASCVD 高危因素的 T2DM 患者，SGLT-2 抑制劑與安慰劑相比在主要結果無統(tǒng)計學差異（HR 1.00, 95% CI 0.87～1.16）。同時研究顯示，在合并或伴有ASCVD 高危因素，以及合并/無心力衰竭T2DM 人群中，SGLT-2 抑制劑均可降低心血管死亡或心力衰竭住院風險（HR 0.77, 95%CI 0.71～0.84, P＜0.000 1）[8]。另一項納入了上述四項試驗的Meta 分析結果顯示，SGLT-2 抑制劑可降低合并或伴有ASCVD 高危因素的T2DM 患者心血管事件的發(fā)生風險（HR 0.88, 95% CI 0.82～0.94,P＜0.001）[9]。此外，另一項 Meta 分析提示 SGLT-2 抑制劑可降低T2DM 合并慢性腎臟?。–KD）患者心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的復合事件發(fā)生風險（RR 0.81, 95% CI 0.70～0.94），心力衰竭住院風險可降低39%（95% CI 0.48～0.78）[10]。

1.3 SGLT-2 抑制劑的心血管安全性研究

CVD-REAL 是一項研究SGLT-2 抑制劑對T2DM 患者的心血管益處，共納入309 056 名T2DM患者，其中87%的患者無心血管疾病史。結果顯示，SGLT-2 抑制劑可降低T2DM 患者的心衰住院風險（HR 0.61, 95% CI 0.51～0.73, P＜0.001），降低全因死亡風險（HR 0.49, 95% CI 0.41～0.57,P＜0.001），心衰住院和全因死亡事件的復合事件風險降低 46%（95% CI 0.48～0.60, P＜0.001）[11]。同時CVD-REAL 試驗的亞組分析提示，與其他降糖藥物相比，SGLT-2 抑制劑可降低T2DM 患者的心肌梗死和卒中風險（HR 0.85, 95% CI 0.72～1.00,P=0.05; HR 0.83, 95% CI 0.71～0.97, P =0.02）[12]。OBSERVE-4D 研究納入了來自4 個美國大型醫(yī)保報銷數(shù)據(jù)庫的1 060 449 例T2DM 患者，頭對頭地比較卡格列凈與其他SGLT-2 抑制劑或其他非SGLT-2 抑制劑，對T2DM 患者心力衰竭住院的影響。研究結果顯示，與非SGLT-2 抑制劑的降糖藥相比，卡格列凈降低T2DM 患者因心力衰竭住院的風險（HR 0.39, 95% CI 0.26～0.60），卡格列凈與其他SGLT-2 抑制劑對T2DM 患者心力衰竭住院風險的影響無統(tǒng)計學差異（HR 0.90, 95% CI 0.71～1.13）；對于合并心血管疾病的T2DM 人群，卡格列凈可降低心力衰竭住院風險（HR 0.44, 95% CI 0.36～0.54），但與其他 SGLT-2 抑制劑相比，研究結果無統(tǒng)計學差異（HR 0.70, 95% CI 0.30～1.63）[13]。恩格列凈的EMPRISE 試驗結果顯示，與西格列汀相比，恩格列凈可降低T2DM 患者心力衰竭風險（HR 0.50, 95% CI 0.28～0.91）[14]。

2 GLP-1 受體激動劑的心血管保護作用

GLP-1 是一種腸促胰素，分布于胰腺、心臟、肺、腦和胃腸道等區(qū)域，通過葡萄糖濃度依賴性的方式促進胰島β 細胞分泌胰島素，抑制胰島α 細胞釋放胰高血糖素[15-16]。GLP-1 受體激動劑通過提高T2DM 患者體內GLP-1 受體活性，促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，延緩胃排空，中樞性食欲抑制等多種機制調控機體血糖穩(wěn)態(tài)。目前FDA批準上市的GLP-1 受體激動劑有利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽、利司那肽、度拉糖肽、阿必魯肽。中國食品藥品監(jiān)督管理總局批準上市的GLP-1 受體激動劑有利拉魯肽、艾塞那肽、度拉糖肽、貝那魯肽和洛塞那肽。

2.1 GLP-1 受體激動劑的心血管安全性試驗

GLP-1 受體激動劑相關的大型心血管安全性試驗有LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、ELIXA試驗，分別研究了利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽和利司那肽對T2DM 患者心血管疾病的影響，其中 LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL 均以心血管事件為主要結局，ELIXA 以心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和不穩(wěn)定性心絞痛住院的復合終點為主要結局[17-20]。試驗結果（見表2）顯示，利拉魯肽、索馬魯肽可降低心血管事件發(fā)生風險（P=0.01、P=0.02）；此外，利拉魯肽可降低 T2DM患者發(fā)生心血管死亡和全因死亡的風險（P=0.007、P=0.02），索馬魯肽可降低非致死性卒中風險（P=0.04）；利拉魯肽與安慰劑在非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心力衰竭住院事件方面無統(tǒng)計學差異；在心肌梗死、全因死亡、心血管死亡及心衰住院終點方面，索馬魯肽與安慰劑無明顯統(tǒng)計學差異[17-18]。與安慰劑相比，艾塞那肽和利司那肽對T2DM 合并心血管疾病的患者具有非劣效性，兩者在主要終點處均無統(tǒng)計學差異(P=0.81、P=0.06)[19-20]。

表2 GLP-1 受體激動劑的心血管安全性研究

2.2 GLP-1 受體激動劑心血管安全性研究的Meta分析

GLP-1 受體激動劑的心血管安全性試驗結果不一，為驗證GLP-1 受體激動劑對心血管的保護作用，Bethel 等[21]將上述四項大型CVOT 試驗納入Meta 分析，結果顯示，GLP-1 受體激動劑可降低心血管事件發(fā)生風險（HR 0.90, 95%CI 0.82～0.99,P=0.033），同時心血管死亡風險降低13%（95%CI 0.76～0.96, P=0.007），全因死亡風險降低12%（95%CI 0.81～0.95, P=0.002）；但在心肌梗死、卒中、不穩(wěn)定性心絞痛住院或心力衰竭住院方面，GLP-1 受體激動劑與安慰劑相比均無統(tǒng)計學差異。Kristensen等[22]根據(jù)現(xiàn)有臨床試驗證據(jù)進行Meta分析和系統(tǒng)回顧，結果顯示，GLP-1 受體激動劑可降低T2DM 患者心血管事件的發(fā)生風險(HR 0.88,95% CI 0.82～0.94, P＜0.000 1)，其中，心血管死亡風險降低12%(95% CI 0.81～0.96, P=0.003)，卒中風險降低 12%（95% CI 0.83～0.95, P=0.001），心力衰竭住院風險可降低9%（95% CI 0.83～0.99, P=0.028）。

2.3 GLP-1 受體激動劑的心血管安全性研究

一項為期36 個月的利拉魯肽研究[23]共納入307 例患者，其中19.9% 的患者合并心血管疾病，研究顯示心血管事件的發(fā)生率低于LEADER 試驗（2.59 比 3.4 /100 人·年），但合并心血管疾病的T2DM 患者再發(fā)心血管不良事件的風險明顯增高。另一項基于人群的開放性隊列研究[24]顯示，接受GLP-1 治療的T2DM 患者較未經(jīng)GLP-1 受體激動劑治療的T2DM 患者全因病死率降低（RR 0.64, 95%CI 0.56～0.74, P＜0.000 1）。

3 新型降糖藥物心血管安全性的間接比較

EMPA-REG OUTCOME、CANVAS、LEADER、SUSTAIN-6 試驗，分別為恩格列凈、卡格列凈、利拉魯肽、索馬魯肽具有心血管保護作用提供了可靠的臨床證據(jù)。因此《2020ADA/EASD 糖尿病診療標準》推薦，無論糖化血紅蛋白水平如何，對于合并ASCVD、伴有ASCVD 高危因素、合并糖尿病腎病或合并心力衰竭的T2DM 患者，建議將具有明確心血管益處的SGLT-2 抑制劑作為降糖治療方案的藥物之一，同時推薦具有明確心血管益處的GLP-1 受體激動劑作為合并或伴有ASCVD 高危因素的T2DM 患者治療藥物之一[25]。但指南未明確推薦SGLT-2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑的具體藥品和用法用量，同時具有心血管保護作用的新型降糖藥物之間缺乏頭對頭的隨機對照試驗，治療方案之間的有效性和安全性差異尚不明確。因此，有研究通過網(wǎng)狀Meta 分析，間接比較T2DM 患者應用SGLT-2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑的心血管益處。

3.1 SGLT-2 抑制劑心血管安全性研究的網(wǎng)狀Meta分析

T?ger 等[26]根據(jù)卡格列凈、達格列凈、恩格列凈和埃格列凈的大型臨床隨機對照試驗，以全因死亡為主要終點，心血管死亡和心力衰竭惡化為次要終點，通過網(wǎng)狀Meta 分析研究，間接比較了4 種SGLT-2 抑制劑對T2DM 患者的心血管安全性。試驗結果顯示，與安慰劑相比，卡格列凈和恩格列凈可改善T2DM 患者的全因死亡風險（RR 0.85,95% CI 0.75～0.97; RR 0.67, 95% CI 0.55～0.80），降低心血管死亡風險（RR 0.85, 95% CI 0.73～0.99;RR 0.61, 95% CI 0.49～0.77），減少心力衰竭惡化的風險（RR 0.62, 95% CI 0.52～0.75; RR 0.66, 95% CI 0.50～0.86）。達格列凈可降低T2DM 患者心力衰竭惡化的風險(RR 0.75, 95% CI 0.62～0.88)，與卡格列凈和達格列凈相比，恩格列凈對降低T2DM 患者的全因死亡和心血管死亡風險有明顯優(yōu)勢。埃格列凈與安慰劑或其他SGLT-2 抑制劑相比，在主要結果和次要結果方面均無統(tǒng)計學差異。

3.2 GLP-1 受體激動劑心血管安全性研究的網(wǎng)狀Meta 分析

一項納入了LEADER、SUSTAIN-6、EXSCEL、ELIXA 試驗的網(wǎng)狀Meta 分析[27]比較了GLP-1 受體激動劑利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽和利司那肽對T2DM 患者的心血管安全性。試驗結果顯示，與安慰劑相比，GLP-1 受體激動劑可降低T2DM 患者的心血管死亡風險（RR 0.87, 95% CI 0.78～0.96），其中利拉魯肽可減少T2DM 患者心血管死亡風險21%。在心血管死亡、心力衰竭住院、非致死性心肌梗死、非致死性卒中方面，利拉魯肽、索馬魯肽、艾塞那肽和利司那肽分別與其他3 種GLP-1 受體激動劑相比均無統(tǒng)計學差異。但研究顯示，與其他3 種GLP-1 受體激動劑相比，利拉魯肽是降低T2DM 患者心血管死亡和心衰住院風險的首選藥物，索馬魯肽對降低T2DM 患者的非致死性卒中和非致死性心肌梗死具有明顯優(yōu)勢。

3.3 SGLT-2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑心血管安全性研究的網(wǎng)狀Meta 分析

對SGLT-2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑的14 個雙盲、隨機對照試驗進行網(wǎng)狀Meta 分析，比較兩者對T2DM 患者發(fā)生心血管不良事件的影響[28]。試驗共納入121 047 例患者，主要結果為MACE，次要結果為非致死性卒中、非致死性心肌梗死、心血管死亡、全因死亡、心衰住院等[28]。結果顯示，SGLT-2 抑制劑與安慰劑相比可降低T2DM 患者的心血管死亡風險（OR 0.82, 95% CI 0.73～0.93）和全因死亡風險（OR 0.84, 95% CI 0.77～0.92），SGLT-2 抑制劑和 GLP-1 受體激動劑均可降低MACE 的發(fā)生風險（OR 0.88, 95% CI 0.82～0.95; OR 0.87, 95% CI 0.82～0.93），降低心衰住院風險（OR 0.68, 95% CI 0.61～0.77; OR 0.87,95% CI 0.82～0.93），SGLT-2 抑制劑降低 T2DM 患者心衰住院風險的優(yōu)勢高于GLP-1 受體激動劑（OR 0.79, 95% CI 0.69～0.90），而 GLP-1 受體激動劑可降低T2DM 患者的非致死性卒中風險（OR 0.88, 95% CI 0.77～0.99），SGLT-2 抑制劑在非致死性卒中風險方面與安慰劑相比無統(tǒng)計學差異[28]。

一項以全因死亡率為主要結果的網(wǎng)狀Meta 分析[29]提示，SGLT-2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑均可降低T2DM 患者的全因病死率（HR 0.80, 95% CI 0.71～0.89; HR 0.88, 95% CI 0.81～0.94），減少T2DM 患者的心血管死亡風險（HR 0.79, 95% CI 0.69～0.91; HR 0.85, 95% CI 0.74～0.94）。與對照組相比，SGLT-2 抑制劑可減少T2DM 患者的心衰住院風險（HR 0.62, 95% CI 0.54～0.72）和卒中風險（HR 0.86, 95% CI 0.77～0.97）。

4 結語

2 型糖尿病患者心血管事件發(fā)生率明顯高于普通人群，與微血管并發(fā)癥不同，研究顯示嚴格控制血糖對其降低動脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)生風險的效果一般[30]。自2008 年以來，多項心血管安全性試驗逐漸證實了SGLT-2 抑制劑、GLP-1 受體激動劑不增加2 型糖尿病患者發(fā)生心血管事件的風險，其中研究證實恩格列凈、卡格列凈、利拉魯肽、索馬魯肽對T2DM 患者具有心血管獲益，為2 型糖尿病治療策略提供了新的方向。對現(xiàn)有的臨床證據(jù)進行Meta 分析，結果提示，SGLT-2 抑制劑可降低心血管事件的發(fā)生風險，在合并或伴有ASCVD 高危因素的T2DM 人群中結果一致；GLP-1 受體激動劑對于合并或伴有ASCVD 高危因素的T2DM 患者也具有一定的心血管保護作用。但達格列凈、艾塞那肽和利司那肽在CVOT 中未顯示有心血管益處，具有心血管保護作用的恩格列凈、卡格列凈、利拉魯肽和索馬魯肽也缺乏頭對頭的研究，SGLT-2 抑制劑和GLP-1 受體激動劑的療效優(yōu)勢尚不明確，需要進一步研究。目前，多種新型降糖藥物正在進行心血管安全性試驗，其研究結果將陸續(xù)公布，相信未來有更多降糖藥物對2 型糖尿病患者具有心血管保護作用。