曹月誠 羨海英 石秋林 馬 星 齊恩林 陳登峰

卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）與許多疾病的發(fā)生有關(guān)，主要包括隱匿性卒中（cryptogenic stroke，CS）和偏頭痛［1］。人群中PFO的發(fā)生率約為25%，但并不是所有PFO人群都會發(fā)生CS事件。有研究［2］結(jié)果表明，與藥物治療相比，經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)可有效減少CS的復(fù)發(fā)。采用經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)治療CS已被越來越多的臨床醫(yī)師認(rèn)可，篩選出有CS高危因素的PFO患者，對于選擇經(jīng)導(dǎo)管封堵術(shù)治療具有重要的臨床意義。目前，一些卒中預(yù)測危險因素如高敏CRP（hs-CRP）［3］、D-二聚體［4］、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）［5］已被廣泛研究，但有關(guān)上述危險因素與PFO合并CS間關(guān)系、PFO形態(tài)是否影響CS發(fā)生的研究較少。本研究通過分析PFO患者發(fā)生CS的危險因素，旨在為臨床診斷PFO合并CS的高?；颊咛峁┮罁?jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2014年11月—2019年3月收治于衡水市人民醫(yī)院心外科和神經(jīng)內(nèi)科，經(jīng)食管超聲心動圖（TEE）檢查確診的PFO患者117例，依據(jù)入院時有無發(fā)生CS將患者分為CS組（52例）和非CS組（65例）。由1位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)其臨床經(jīng)驗結(jié)合患者的影像學(xué)檢查結(jié)果［頭顱MRI提示新近梗死病灶，但頸動脈彩色多普勒超聲或頭顱CTA檢查未發(fā)現(xiàn)頸動脈和（或）腦血管病變等，即未發(fā)現(xiàn)明確病因和危險因素的腦梗死］診斷CS。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除由其他原因引起的卒中，如大動脈粥樣硬化、心內(nèi)血栓、深靜脈血栓、心房顫動、動脈夾層、血管炎等；②有抗血小板聚集、抗凝禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核并批準(zhǔn)［批準(zhǔn)號為2016-2-012（市）］，所有患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法 所有患者的TEE檢查均由2位有經(jīng)驗的超聲科醫(yī)師完成，于TEE圖像上測量PFO高度、PFO通道長度、靜息時右向左分流（right-toleft shunt，RLS）分級、下腔靜脈（inferior vena cava，IVC）與PFO之間的夾角，判斷有無房間隔動脈瘤（atrial septal aneurysm，ASA）。

將PFO高度≥2 mm定義為大尺寸PFO；PFO通道長度≥10 mm定義為長通道PFO；ASA定義為從中線至右心房或左心房有≥10 mm間隔偏移，或左、右心房之間有≥15 mm的總偏移。RLS分級標(biāo)準(zhǔn)：0級（少量）為左心腔內(nèi)無微泡；Ⅰ級為左心腔內(nèi)1～10個微泡／幀；Ⅱ級（中量）為左心腔內(nèi)11～30個微泡／幀；Ⅲ級（大量）為左心腔內(nèi)＞30個微泡／幀，或左心腔幾乎充滿微泡。IVC與PFO間夾角≤10°定義為小角度PFO［6-7］。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者的年齡、性別、既往史（吸煙史、高血壓史、冠心病史、糖尿病史）和實驗室檢查（血脂、肌酐、纖維蛋白原、hs-CRP、D-二聚體、NT-proBNP）結(jié)果，以及TEE檢查結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)（n）和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、校正卡方檢驗或Fisher確切概率法。采用ROC曲線分析NT-proBNP水平預(yù)測CS發(fā)生的價值，采用多因素logistic回歸分析PFO患者發(fā)生CS的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料比較 兩組間患者的性別構(gòu)成，吸煙、高血壓、冠心病、糖尿病、血脂紊亂患者構(gòu)成比，血清肌酐、纖維蛋白原水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞0.05）。CS組患者的年齡和hs-CRP、D-二聚體、NT-proBNP水平均顯著高于非CS組（P＜0.05、0.01）。見表1。

表1 兩組一般資料和實驗室檢查結(jié)果比較

2.2 TEE檢查結(jié)果比較 CS組患者的PFO高度顯著大于非CS組（P＜0.05），兩組間PFO通道長度的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。CS組大尺寸PFO、長通道PFO、小角度PFO、靜息時RLS的患者構(gòu)成比均顯著高于非CS組（P＜0.05、0.01），兩組間ASA患者構(gòu)成比的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者TEE檢查結(jié)果比較

2.3 ROC曲線分析NT-proBNP水平預(yù)測CS發(fā)生的價值 ROC曲線分析顯示，NT-proBNP預(yù)測PFO患者發(fā)生CS的AUC為0.667（P＝0.002），預(yù)測CS發(fā)生的最佳臨界值為76.5 ng／L，診斷CS發(fā)生的靈敏度為0.865，特異度為0.708。見圖1。

圖1 NT-proBNP預(yù)測CS發(fā)生的ROC曲線

2.4 PFO患者發(fā)生CS的獨立危險因素分析以CS發(fā)生與否為因變量，以年齡、hs-CRP、D-二聚體、NT-proBNP、PFO高度為自變量，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，hs-CRP（OR＝1.225，95%CI為1.063～1.411）、D-二聚體（OR＝1.002，95%CI為1.000～1.005）、NT-proBNP（OR＝1.005，95%CI為1.005～1.009）、PFO高度（OR＝1.262，95%CI為1.017～1.566）是PFO患者發(fā)生CS的獨立危險因素（P值均＜0.05）。

3 討 論

早期的研究［8-9］結(jié)果未顯示經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)較藥物治療更具優(yōu)越性，但近期研究［2，10］結(jié)果表明，經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)可顯著降低卒中的發(fā)生風(fēng)險；上述研究結(jié)果存在的差異可能與行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)的患者選擇有關(guān)。PFO作為CS發(fā)生的一個重要病因已被國內(nèi)外的許多研究證實，因此，如何篩選出PFO高?；颊咝蠵FO封堵術(shù)具有重要的臨床意義。

hs-CRP、D-二聚體、NT-proBNP作為卒中的危險因素已被廣泛研究。CRP是肝細(xì)胞產(chǎn)生的一種急性時相反應(yīng)物，是一種常見的炎癥標(biāo)志物；hs-CRP作為炎癥的有效生物學(xué)標(biāo)志物已被廣泛研究［11］。在某些人群中CRP被認(rèn)為是缺血性卒中發(fā)生的危險因素，但不是在所有人群中具有上述意義［12］。本研究結(jié)果顯示，CS組患者的hs-CRP水平顯著高于非CS組，多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，hs-CRP是PFO患者發(fā)生CS的獨立危險因素。D-二聚體是纖維蛋白降解的產(chǎn)物，在一般人群中，高D-二聚體水平是缺血性卒中發(fā)生的危險因素，尤其是心源性卒中［13］。既往的研究［14］結(jié)果表明，PFO患者的D-二聚體水平升高往往提示患者CS復(fù)發(fā)的風(fēng)險增大。本研究中的多因素logistic回歸分析證實D-二聚體是PFO患者發(fā)生CS的獨立危險因素，但未采用ROC曲線分析其預(yù)測價值。腦鈉肽（BNP）從心肌細(xì)胞分泌至血液中，以響應(yīng)心室壁拉伸、心內(nèi)壓升高或容量超負(fù)荷，BNP起初被作為心力衰竭、左心室功能紊亂最有預(yù)測和診斷價值的生物指標(biāo)；后期經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，心源性卒中患者的BNP水平顯著高于其他卒中亞型［15］，且與卒中復(fù)發(fā)、功能轉(zhuǎn)歸和心源性卒中死亡的發(fā)生相關(guān)［5，16］。有研究［17］認(rèn)為，高腦鈉肽前體（pro-BNP）水平與心源性卒中密切相關(guān)，故建議將pro-BNP水平升高而未能確定病因的卒中重新分類為心源性卒中，提示pro-BNP診斷心源性卒中的意義尤為重大。此外，NT-proBNP能預(yù)測卒中的發(fā)生，其預(yù)測臨界值為82.2 ng／L［5］。本研究結(jié)果顯示，CS組NT-proBNP水平顯著高于非CS患者，以NT-proBNP水平判斷PFO患者發(fā)生CS的ROC曲線AUC為0.667，判斷CS發(fā)生的最佳臨界值為76.5 ng／L，診斷CS發(fā)生的靈敏度為0.865、特異度為0.708；結(jié)果表明，NT-proBNP可作為判斷PFO患者發(fā)生CS不良事件的生物學(xué)標(biāo)志物，對于此類患者應(yīng)積極行經(jīng)導(dǎo)管PFO封堵術(shù)。

TEE可用于檢查PFO、ASA和復(fù)雜主動脈斑塊（CAPS）等潛在栓塞源，進一步分析并明確患者心血管系統(tǒng)的臨床解剖學(xué)特征，為明確此類栓塞病因的相關(guān)臨床解剖學(xué)特征提供重要證據(jù)。本研究結(jié)果顯示，兩組間ASA患者構(gòu)成比的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且ASA并非PFO患者發(fā)生CS的危險因素。有研究［7，18］報道，大尺寸、長通道的PFO和靜息時RLS高分級可促使血流紊亂、停滯導(dǎo)致血栓形成并造成栓子由靜脈進入動脈循環(huán)，從而增加PFO患者發(fā)生CS的可能性。本研究結(jié)果顯示，CS組患者的PFO高度顯著大于非CS組，PFO高度是CS發(fā)生的危險因素，但大尺寸PFO、長通道PFO和靜息時RLS并非CS發(fā)生的危險因素，這可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，hs-CRP、D-二聚體、NT-proBNP可作為PFO患者發(fā)生CS的獨立危險因素，其中NT-proBNP可作為預(yù)測PFO發(fā)生CS的有效生物學(xué)標(biāo)志物。