于 泉，蔡照華，劉 潔

0 引言

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)在上世紀(jì)九十年代被WHO定義為I類致癌物，并且在病因?qū)W上是與消化性潰瘍和胃癌發(fā)生發(fā)展高度相關(guān)的常見病原體[1-2]。WHO建議無論有無癥狀，患者均應(yīng)進(jìn)行根除HP的治療[3]。盡管過去幾十年對HP的根除治療積累了很多臨床治療經(jīng)驗(yàn)，但迄今為止，仍存在較多問題[4]，也尚未找到最佳治療方案。HP根除的傳統(tǒng)三聯(lián)療法(Triple therapy，TT)由阿莫西林，克拉霉素和質(zhì)子泵抑制劑(Proton pump inhibitor，PPI)組成[5]。由于地域及人種差異，為避免幽門螺桿菌產(chǎn)生抗藥性，我國也制定了HP根治的相關(guān)治療方案，建議在TT中加入鉍劑( Bismuth agent)形成含鉍四聯(lián)療法(Quadruple therapy with bismuth，QT-B)[6]。無論三聯(lián)療法還是四聯(lián)療法，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)抑制胃酸分泌是治療幽門螺桿菌感染不可或缺的一步。其原理是由于幽門螺桿菌通過分泌尿素酶，催化尿素水解為二氧化碳和氨，使其生長的最佳pH值維持在6.0～8.0[7]。而PPI的應(yīng)用可使胃平均pH升高約2.0個pH單位，從而在尿素存在的情況下最大程度地提高HP復(fù)制的潛力，使得抗菌藥物(尤其是阿莫西林)能在細(xì)菌復(fù)制過程中發(fā)揮殺菌作用[8]。因此,在根除HP的治療中，抗菌藥物需要協(xié)同PPI才能發(fā)揮有效作用。PPI維持中性胃環(huán)境時間長短及緩解胃酸反流相關(guān)癥狀的能力，使不同的PPI有效根除幽門螺桿菌的功效也各不相同[9]。本研究探討二代PPI中的雷貝拉唑在根除幽門螺桿菌感染的三聯(lián)、含鉍四聯(lián)及改良二聯(lián)療法中哪一種療法效率更高。

1 材料和方法

1.1 一般資料及實(shí)驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn) 選取2018年1月-2019年9月在北京市第二醫(yī)院消化科就診且行13C-尿素呼氣試驗(yàn)呈陽性的患者360例，男性220例(61.1%)，年齡(41.6±11.2)歲；女性140例(38.9%)，年齡(39.6±13.4)歲。本實(shí)驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲；首次行13C呼氣試驗(yàn)結(jié)果顯示HP為陽性，無幽門螺桿菌感染的其他實(shí)驗(yàn)室或內(nèi)窺鏡檢查；近1個月內(nèi)未使用過抗生素、抑胃酸等藥物；無青霉素及其他藥物過敏史；意識清，自愿配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有根除幽門螺桿菌史；②做過胃切除術(shù)；③對根除HP的有關(guān)藥物過敏；④服用大劑量阿司匹林(小劑量阿司匹林除外)用于心血管疾病的預(yù)防；⑤靜脈或口服非甾體類抗生素，抗膽堿能藥等；⑥懷孕或哺乳；⑦有其他重危疾病及并發(fā)癥。360例患者按隨機(jī)數(shù)字法分為幽門螺桿菌根治三聯(lián)組、四聯(lián)組、改良二聯(lián)組，每組120例。由于本研究排除了接受其他抗生素組合治療以及治療少于10 d的患者，并且也排除了本次測試之前對幽門螺桿菌進(jìn)行過任何診斷測試的受試者，因此，本研究對象屬于首次診斷并且未經(jīng)治療的個體，對于后續(xù)判斷是否復(fù)發(fā)和選擇二線補(bǔ)救療法有參考意義。

1.2 治療方法

1.2.1 三聯(lián)療法(TT) 為兩種抗生素(阿莫西林750 mg tid；克拉霉素500 mg bid，)與PPI雷貝拉唑20 mg bid聯(lián)合治療，時間為14 d。

1.2.2 含鉍劑四聯(lián)療法(Quadruple therapy with bismuth，QT-B) 為3種抗生素(阿莫西林750 mg tid，甲硝唑400 mg tid，次檸檬酸鉍300 mg tid)加質(zhì)子泵抑制劑PPI雷貝拉唑20 mg bid，用藥14 d。

1.2.3 改良二聯(lián)療法(Modified dual therapy，M-DT) 為阿莫西林750 mg tid，聯(lián)合PPI雷貝拉唑20 mg tid，給藥14 d。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 分別于幽門螺桿菌感染根除治療完成后4周及8周復(fù)查13C-呼氣試驗(yàn)，如2次13C-呼氣試驗(yàn)陰性即為幽門螺桿菌根除成功；若13C呼氣試驗(yàn)陽性即為幽門螺桿菌根除失敗。對比三種治療方案根治率以及不良反應(yīng)，包括頭痛、惡心、嘔吐、嗜睡、腹瀉、便秘等不適。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用(%)表示,分析各組之間是否存在差異，如P<0.05，則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組病例一般資料比較 總計(jì)360例患者接受幽門螺桿菌根除療，每組病例治療人數(shù)、男女比例及吸煙飲酒等情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P>0.05，結(jié)果見表1。

表1 兩組病例一般資料分析

2.2 各組病例幽門螺桿菌根除治療結(jié)果 分別于根除治療結(jié)束的第4周和第8周進(jìn)行13C-呼氣試驗(yàn)，2次實(shí)驗(yàn)結(jié)果均為陰性視為根除治療成功，將各組治療統(tǒng)計(jì)結(jié)果進(jìn)行治愈成功率單因素方差分析，分析結(jié)果顯示組間差異P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表2。

表2 兩組病例HP根除成功率單因素分析結(jié)果

2.3 雷貝拉唑不同用法用量在各治療組根除結(jié)果比較 由于改良二聯(lián)治療組將PPI雷貝拉唑治療用量改為20 mg，3次/d，相較于其他兩組20 mg，2次/d，雷貝拉唑每日總量增加了20 mg，根除效率高于三聯(lián)和四聯(lián)治療組，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；不良反應(yīng)發(fā)生率，改良二聯(lián)治療組均低于其他兩組，但與三聯(lián)治療組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與四聯(lián)治療組相比，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表3。

表3 雷貝拉唑在各治療組中根除效果分析

3 討論

幽門螺桿菌定植寄生于胃，傳染性強(qiáng)[10]，其全球平均感染率達(dá)50%，在一些欠發(fā)達(dá)地區(qū)甚至高達(dá)80%[11]。因此，迅速根除幽門螺桿菌除了可治愈一些非惡性疾病，也可阻止腫瘤性疾病的發(fā)展。

幽門螺桿菌的生存和復(fù)制周期嚴(yán)重依賴胃內(nèi)的pH，當(dāng)胃內(nèi)pH中性(6～7)時，幽門螺桿菌進(jìn)入復(fù)制期。研究證實(shí)，HP在復(fù)制階段才對抗生素敏感[12-13]；而在酸性環(huán)境pH(3～6)時HP變?yōu)榍驙?，從而對抗生素產(chǎn)生抵抗性[14-15]。

由于PPI對酸的充分抑制作用，使其成為根除幽門螺桿菌的抗生素能夠發(fā)揮作用的最關(guān)鍵因素。合理選擇PPI，包括PPI的用法用量對于幽門螺桿菌根除治療，尤其是首次一線根除藥物的選擇，除可提高幽門螺桿菌根除效率，對防止幽門螺桿菌抗藥性形成也至關(guān)重要。

本研究選取二代PPI雷貝拉唑分別與不同的抗生素相組合進(jìn)行HP的根除治療。其中改良二聯(lián)治療組設(shè)計(jì)為阿莫西林結(jié)合PPI雷貝拉唑，在阿莫西林用法用量與三聯(lián)、四聯(lián)治療組保持一致的情況下，改良二聯(lián)治療組較其他兩治療組每日增加一次雷貝拉唑用量，即總劑量增加了50%，以期能降低由多重藥物治療引起的不適反應(yīng)，同時觀察HP的根除效率。在對三組總體根除結(jié)果進(jìn)行單因素分析后發(fā)現(xiàn)，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中改良二聯(lián)治療組PPI雷貝拉唑治療劑量增加，根除效率高于均高于其他兩組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，改良二聯(lián)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率均低于三聯(lián)和四聯(lián)治療組，其中與三聯(lián)治療組相比有降低趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；與四聯(lián)治療組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由本研究結(jié)果推測，對于首次進(jìn)行HP根除治療，如無青霉素過敏史，增加雷貝拉唑每日用量并聯(lián)合阿莫西林的改良二聯(lián)組，除可提高根治效率，還能降低由多重用藥引起的不良反應(yīng)發(fā)生率。但今后應(yīng)多增加研究病例樣本以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

本研究的不足在于，由于受觀察樣本量限制，在對病例進(jìn)行煙酒嗜好統(tǒng)計(jì)后，未做進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)學(xué)追蹤分析。且未對年齡、性別等因素再詳細(xì)分組作為影響因素進(jìn)行分析。但由于入組病例均屬于初次診斷感染的HP患者，且未做其他侵入性檢測，排除了由檢查手段造成的HP感染，因此對于首次選擇幽門螺桿菌根除治療，本研究結(jié)果可為臨床提供一些參考。