閆清偉，李亞楠，趙 娜，徐亞濤，李百俠，夏 杰，徐 波

隨著人口平均壽命的增高，阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）日益成為威脅老年人群生存和健康的重要因素。AD于1901年被正式提出，至今已有100多年的歷史。在這百余年的歷程中，學(xué)術(shù)界對AD的研究不斷深入。然而至今仍未找到理想的治療辦法，關(guān)于AD病理機(jī)制及其關(guān)鍵作用靶點(diǎn)的認(rèn)識仍不充分。合理的體育運(yùn)動可增進(jìn)身體機(jī)能，促進(jìn)健康水平。近年來研究證實，運(yùn)動在預(yù)防和改善AD病理進(jìn)程中發(fā)揮了積極作用（Cui et al.，2018；Meng et al.，2020），但具體機(jī)制仍未探明。有研究證實，AD腦內(nèi)存在明顯的白質(zhì)損傷（Klosinski et al.，2015；Nasrabady et al.，2018）。白質(zhì)受損會嚴(yán)重危害神經(jīng)系統(tǒng)的信號傳導(dǎo)功能，這可能與AD病人海馬功能受損、認(rèn)知功能下降密切相關(guān)。

對AD患者或模式動物腦（以下簡稱AD腦）內(nèi)能量代謝方面的研究發(fā)現(xiàn)，在AD病理進(jìn)程中，伴隨腦內(nèi)葡萄糖代謝供能減退現(xiàn)象，同時伴隨著腦內(nèi)酮體代謝供能水平增強(qiáng)（Brinton et al.，2015；Yao et al.，2011）。葡萄糖是健康大腦的主要能源物質(zhì)，腦內(nèi)葡萄糖源自血糖的跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體1和3（glucose transporters，GLUT1/3）是負(fù)責(zé)葡萄糖跨血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵載體。在老齡大腦和AD腦內(nèi)，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力及代謝水平降低，酮體代償性供能水平增高（Tondo et al.，2020；Ding et al.，2013）。AD腦內(nèi)酮體主要源自腦內(nèi)髓鞘磷脂的分解代謝，而髓鞘磷脂的分解可造成腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，這可能是AD腦白質(zhì)損傷的重要原因。正常情況下，髓鞘磷脂不參與代謝供能，當(dāng)腦內(nèi)葡萄糖代謝供能不足時，髓鞘磷脂在多種因子的作用下參與代謝供能，如胞質(zhì)磷脂酶A2（cytosolic phospholipases A2，cPLA2）可促進(jìn)髓鞘磷脂代謝分解；羥烷基輔酶A脫氫酶（hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，HADHA）是線粒體三功能蛋白的關(guān)鍵亞基，負(fù)責(zé)長鏈脂肪的β-氧化，β-氧化產(chǎn)生的乙酰乙酸是磷脂代謝生成酮體的前體物質(zhì)（Deng et al.，2020；Li et al.，2014；Schaeffer et al.，2010）；琥珀酰輔酶A：3酮酸輔酶A轉(zhuǎn)移酶（succinyl-CoA：3-ketoacid CoA transferase，SCOT）可催化酮體代謝的供能反應(yīng)，酮體轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白1、2和4（monocarboxylic acid transporters，MCT1/2/4）負(fù)責(zé)酮體的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)等（Al et al.2020；Zhang et al.，2018）。髓鞘磷脂的分解供能反應(yīng)可導(dǎo)致髓鞘完整性破壞，而髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）是髓鞘的關(guān)鍵蛋白，其蛋白質(zhì)表達(dá)水平可直接反映髓鞘完整性，常用于評價腦白質(zhì)損傷情況（Ferrer et al.，2020）。研究證實，適當(dāng)運(yùn)動可對AD病理起到積極的預(yù)防效應(yīng)，然而這一效應(yīng)的內(nèi)在機(jī)制是否與運(yùn)動對AD海馬白質(zhì)的改善有關(guān)，目前的研究尚不充分。近期有研究證實，適當(dāng)運(yùn)動對腦白質(zhì)有積極影響。運(yùn)動對血腦屏障破壞的幼齡大鼠和抑郁模型大鼠的腦白質(zhì)均有積極的改善效應(yīng)，同時可以提高大鼠的認(rèn)知功能（Chen et al.2016；Lee et al.2017），對10月齡 APP/PS1小鼠研究證實，跑臺運(yùn)動可抑制APP/PS1小鼠的腦白質(zhì)體積萎縮，延緩白質(zhì)毛細(xì)血管減少（Zhang et al.，2017），跑臺運(yùn)動可改善10月齡APP/PS1小鼠認(rèn)知功能，抑制腦白質(zhì)有髓鞘神經(jīng)纖維的脫髓鞘改變（Zhang et al.，2017）。另有研究證實，運(yùn)動可改善10月齡APP/PS1小鼠空間記憶能力，抑制腦白質(zhì)有髓鞘神經(jīng)纖維長度和直徑的縮短（Zhou et al.，2018）。以上研究均提示，運(yùn)動改善AD病理的機(jī)制可能與運(yùn)動對腦白質(zhì)的改善有關(guān)，但具體機(jī)制不明。然而，人體實驗研究顯示，6個月的有氧運(yùn)動對健康老齡大腦全腦的腦白質(zhì)影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)改善效應(yīng)不顯著（Clark et al.，2019）。造成運(yùn)動對上述AD腦白質(zhì)和健康老齡腦白質(zhì)不同影響的原因尚不清楚。分析認(rèn)為，腦白質(zhì)改變作為AD病理的一個早期特征，其最先變化可能表現(xiàn)在學(xué)習(xí)記憶關(guān)鍵腦區(qū)的海馬部位，早期階段全腦白質(zhì)損傷程度可能尚不明顯；另外，老齡健康大腦和AD腦的認(rèn)知功能存在差異，因此其腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)的退變損傷可能也存在不同的時間變化規(guī)律。APP/PS1小鼠自3月齡開始認(rèn)知功能逐漸下降，6月齡時表現(xiàn)出顯著的認(rèn)知功能障礙。因此，為探討運(yùn)動對AD腦白質(zhì)的影響機(jī)制，本研究采用6月齡APP/PS1小鼠為研究對象，通過對小鼠學(xué)習(xí)記憶關(guān)鍵腦區(qū)海馬白質(zhì)代謝相關(guān)指標(biāo)的檢測，探討運(yùn)動對APP/PS1小鼠海馬白質(zhì)的影響機(jī)理。

1 材料與方法

1.1 實驗動物分組及干預(yù)

采用3月齡APP/PS1小鼠為研究對象，將小鼠隨機(jī)分為安靜對照組（ADC組，n=18）和運(yùn)動干預(yù)組（ADE組，n=18）。各組小鼠正常飼養(yǎng)，飼養(yǎng)條件同文獻(xiàn)（閆清偉等，2019）。于正式實驗開始前1周，將所有小鼠置入實驗環(huán)境使其適應(yīng)，為期1周。適應(yīng)期運(yùn)動干預(yù)方案為：每天18：00－20：00將ADE組小鼠置入小鼠專用跑臺進(jìn)行跑臺運(yùn)動適應(yīng)，每天起始速度5 m/min，逐級遞增至12 m/min，適應(yīng)期第1～2天運(yùn)動時間15 min，之后每天增加10 min逐級遞增，至適應(yīng)期結(jié)束（適應(yīng)期1周訓(xùn)練5天，休息2天，周四和周日為休息日），單次運(yùn)動時間增加至45 min之后進(jìn)入正式實驗階段。正式實驗階段每天按同樣的運(yùn)動方案干預(yù)，即每天運(yùn)動1次，時間45 min，起始速度5 m/min，逐級遞增至12 m/min，干預(yù)周期為12周，其他條件均與適應(yīng)期相同。為降低兩組之間的環(huán)境因素差異，ADC組小鼠在適應(yīng)期和正式干預(yù)期每天相同時間段內(nèi)，置入靜止跑臺中進(jìn)行適應(yīng)，每天置入跑臺的時間與運(yùn)動組時間相同。

1.2 核磁共振彌散張量成像實驗

分別從ADC組和ADE組隨機(jī)取6只小鼠，置于核磁共振儀內(nèi)（德國Bruker公司，型號：Biospec70/20USR，7.0T）進(jìn)行彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）實驗測試，檢測小鼠海馬各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）。FA用于評價各組小鼠海馬白質(zhì)完整性，F(xiàn)A降低可反映白質(zhì)損傷，白質(zhì)完整性下降。檢測過程：小鼠禁食10 h，吸入異氟烷（isoflurane，瑞沃德生命科技，217160701；2% isoflurane：98% O2）麻醉后置入核磁共振儀檢測裝置（裝置內(nèi)維持1.5% isoflurane：98.5% O2的麻醉環(huán)境）開始實驗，整個測試開啟儀器水循環(huán)加熱裝置，使小鼠體溫保持37℃，實驗參數(shù)：SI：0.60/0.60 mm、FOV：1.92 cm、TR：4 000.0 ms、TE：26.0 ms、NXS：4。方法參考周津如等（2017）研究。

1.3 免疫熒光學(xué)實驗

分別從ADC組和ADE組隨機(jī)取6只小鼠，取海馬組織，經(jīng)石蠟包埋、制片、脫水、抗原修復(fù)、抗體孵育（一抗：MBP，1：5 000，ab218011；二 抗 ：羊 抗 兔 ，1：5 000，ab205718）、細(xì)胞核復(fù)染、封片、拍照等步驟進(jìn)行免疫組織熒光學(xué)實驗（趙娜等，2019），采用Image-Pro Plus 6.0采集兩組小鼠海馬MBP的積分光密度值（integrated optical density，IOD）進(jìn)行統(tǒng)計處理。

1.4 蛋白質(zhì)印跡實驗

各組隨機(jī)取6只小鼠，取海馬組織，制備總蛋白質(zhì)組織液，進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡實驗，檢測髓鞘磷脂代謝和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)情況。蛋白印跡實驗總體流程為：取海馬組織，制備總蛋白樣本，經(jīng)電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉、抗體孵育、顯影成像等步驟，獲取各組目標(biāo)蛋白條帶，運(yùn)用AlphaEaseFC蛋白成像系統(tǒng)軟件進(jìn)行圖像處理，采集蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)，之后進(jìn)行統(tǒng)計分析。所用抗體：一抗為MBP，1/1 000，ab218011；c-PLA2，1/1 000，AF6329；HADHA，1/1 000，ab203114；SCOT，1/10 000，ab241125；MCT1，1/1 000，ab90582；MCT2，1/1 000，DF9633；MCT4，1/1 000，ab234728；GLUT1，1/100 000，ab115730；GLUT3，1/2 000，ab191071；β-actin，1/3 000，T0022。 二 抗 為 羊 抗 兔 ，1/5 000，ab205718；羊抗鼠，1/5 000，ab205719。

1.5 正電子發(fā)射斷層掃描/計算機(jī)斷層掃描實驗

將各組進(jìn)行彌散張量成像實驗的小鼠恢復(fù)1周后進(jìn)行正電子發(fā)射斷層掃描/計算機(jī)斷層掃描實驗（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT），先將小鼠禁食10 h以上，尾靜脈注射氟代脫氧葡萄糖（2-氟-2-脫氧-D-葡萄糖，即18F-FDG，劑量：47.56±9.35 MBq/kg）后，小鼠靜置于一安靜、潔凈鼠籠40 min。之后使小鼠吸入異氟烷（2% isoflurane/98% O2混合）麻醉，將小鼠置入PET/CT儀器內(nèi)進(jìn)行測試，同時以1.5% isoflurane/98.5% O2混合氣體維持其麻醉狀態(tài)，水加熱系統(tǒng)維持小鼠體溫37℃，每只小鼠CT定位掃描7 min，PET掃描18 min，空間分辨率1.35 mm，視野（FOV）12.7 cm。之后進(jìn)行圖像處理并采集數(shù)據(jù)，計算海馬區(qū)對18F-FDG的相對攝取水平（relative Standard Uptake Value，SUVr）進(jìn)行統(tǒng)計分析。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

利用Graphpad Prism 7.0軟件對實驗數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，各指標(biāo)以Mean±SEM進(jìn)行數(shù)據(jù)呈現(xiàn)，采用獨(dú)立樣本t檢驗進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計，兩組間數(shù)據(jù)以P＜0.05和P＜0.01分別表示差異達(dá)顯著性水平和極顯著性水平。

2 結(jié)果

2.1 跑臺運(yùn)動上調(diào)小鼠海馬FA值和MBP蛋白質(zhì)表達(dá)

實驗結(jié)果顯示，與ADC組相比，ADE組小鼠海馬FA值顯著增高（P＜0.05，圖1A），免疫組織熒光學(xué)實驗中MBP蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著上調(diào)（P＜0.01，圖1B，圖1C）。蛋白質(zhì)印跡實驗同樣證實，ADE組小鼠海馬MBP表達(dá)量較ADC組小鼠顯著增高（P＜0.01，圖1D）。

圖1 各組小鼠海馬FA值及MBP蛋白表達(dá)Figure 1.FAValue and MBPProtein Expression in Hippocampus of Mice in Each Group

2.2 跑臺運(yùn)動抑制磷脂蛋白降解相關(guān)基因的蛋白質(zhì)表達(dá)

與ADC組相比，ADE組小鼠海馬cPLA2蛋白質(zhì)表達(dá)顯著降低（P＜0.01，圖2A），HADHA蛋白質(zhì)表達(dá)顯著降低（P＜0.01，圖2B），SCOT蛋白質(zhì)表達(dá)顯著降低（P＜0.01，圖2C）。

2.3 跑臺運(yùn)動抑制小鼠海馬酮體轉(zhuǎn)運(yùn)載體的蛋白質(zhì)表達(dá)

與ADC組相比，ADE組小鼠海馬酮體轉(zhuǎn)運(yùn)載體MCT1、MCT2、MCT4的蛋白質(zhì)表達(dá)均降低（P＜0.05，圖3A、3B、3C）。

2.4 跑臺運(yùn)動上調(diào)海馬葡萄糖攝取水平和GLUT1、GLLUT3蛋白質(zhì)表達(dá)

實驗結(jié)果顯示，與ADC組相比，ADE組小鼠海馬葡萄糖相對標(biāo)準(zhǔn)攝取水平顯著增高（P＜0.01，圖4A），葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體GLUT1和GLUT3蛋白質(zhì)表達(dá)量均顯著增高（P＜0.01，圖4B、4C）。

圖2 各組小鼠海馬磷脂蛋白降解基因cPLA2、HADHA、SCOT蛋白質(zhì)表達(dá)Figure 2.Protein Expression of Phospholipid Degradation Genes cPLA2，HADHAand SCOT in Hippocampus of Mice in Each Group

圖3 各組小鼠海馬酮體轉(zhuǎn)運(yùn)載體基因MCT1、MCT2、MCT4蛋白質(zhì)表達(dá)Figure 3.Protein Expression of MCT1，MCT2 and MCT4 in Hippocampus of Mice in Each Group

圖4 各組小鼠海馬葡萄糖相對攝取量及葡萄糖載體GLUT1、GLUT3蛋白質(zhì)表達(dá)Figure 4.Relative Uptake of Glucose and Expression of GLUT1/3 Protein in Hippocampus of Mice in Each Group

3 討論與分析

海馬是負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)記憶功能的重要腦區(qū)，海馬受損可導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶能力下降，誘發(fā)AD病理。白質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的組成部分，對神經(jīng)信號的傳導(dǎo)過程發(fā)揮重要作用，白質(zhì)結(jié)構(gòu)受損，可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。近期研究顯示，AD患者海馬白質(zhì)存在不同的損傷，且損傷程度隨著AD病理臨床分級的增高而加劇，DTI結(jié)果表現(xiàn)為FA值降低（Kantarci et al.，2017）。FA值是核磁共振彌散張量成像實驗評價白質(zhì)完整性的一個重要指標(biāo)，代表擴(kuò)散各向異性和整體擴(kuò)散的比值，F(xiàn)A值介于0～1，F(xiàn)A值越趨向1代表整個彌散運(yùn)動越趨向各向異性，F(xiàn)A值越趨向0則彌散運(yùn)動越趨向各向同性，F(xiàn)A值越高，則白質(zhì)完整性越高。對AD經(jīng)典動物模型APP/PS1小鼠的研究證實，6月齡APP/PS1小鼠海馬FA值比對照組小鼠顯著降低，白質(zhì)完整性下降（Liu et al.，2020）。本研究結(jié)果證實，ADE組小鼠海馬FA值顯著高于ADC組，提示12周跑臺運(yùn)動干預(yù)可抑制6月齡APP/PS1小鼠海馬白質(zhì)損傷，改善白質(zhì)完整性。白質(zhì)損傷在組織病理上表現(xiàn)為髓鞘的變化（Erten-Lyons et al.，2013）。MBP是評價髓鞘變化及完整性的生物學(xué)指標(biāo)（Silva et al.，2019；Zhao et al.，2019）。為進(jìn)一步驗證FA值結(jié)論，檢測APP/PS1小鼠海馬白質(zhì)狀態(tài)，本研究進(jìn)一步對APP/PS1小鼠海馬白質(zhì)關(guān)鍵指標(biāo)進(jìn)行了免疫組織熒光實驗和蛋白質(zhì)印跡實驗檢測。結(jié)果均證實，ADE組小鼠海馬MBP蛋白質(zhì)表達(dá)增高，與前人8月齡APP/PS1小鼠研究結(jié)果一致，MBP表達(dá)降低的結(jié)果與本研究中FA值降低的結(jié)果相互印證，進(jìn)一步提示，12周跑臺運(yùn)動可以改善APP/PS1小鼠海馬白質(zhì)完整性。

髓鞘磷脂的分解代謝是腦白質(zhì)損傷的重要形式，為探討運(yùn)動抑制6月齡APP/PS1小鼠海馬白質(zhì)損傷的機(jī)制，本研究對海馬髓鞘磷脂代謝關(guān)鍵指標(biāo)做了進(jìn)一步檢測。cPLA2是髓鞘磷脂代謝過程中的關(guān)鍵酶，常作為評價髓鞘損傷的關(guān)鍵指標(biāo)，cPLA2表達(dá)量增高可提示髓鞘的損傷。近期研究證實，AD腦內(nèi)cPLA2表達(dá)量增高（Klosinski et al.，2015），這可能是AD腦內(nèi)白質(zhì)下降的重要原因。本研究顯示，ADE組小鼠海馬cPLA2蛋白質(zhì)表達(dá)量顯著低于ADC組，提示12周跑臺運(yùn)動可通過抑制cPLA2蛋白表達(dá)，抑制海馬髓鞘磷脂代謝降解。這可能是12周跑臺運(yùn)動改善APP/PS1小鼠海馬白質(zhì)完整性的一個重要原因。HADHA是線粒體三功能蛋白的關(guān)鍵亞基，負(fù)責(zé)長鏈脂肪的β-氧化，β-氧化是磷脂代謝生成酮體的關(guān)鍵反應(yīng)。SCOT是酮體代謝的關(guān)鍵酶，其表達(dá)量的增高可反映酮體代謝水平的增高。近期有研究顯示，髓鞘磷脂降解的生酮效應(yīng)是白質(zhì)損傷的原因（Yao et al.，2010）。本研究結(jié)果顯示，ADE組小鼠HADHA和SCOT的蛋白質(zhì)表達(dá)均低于ADC組，與cPLA2的結(jié)果相互印證。進(jìn)一步提示，APP/PS1小鼠海馬髓鞘磷脂降解作用增強(qiáng)，而12周跑臺運(yùn)動可抑制APP/PS1小鼠海馬磷脂代謝，降低酮體代謝水平。MCT是酮體轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵載體，其表達(dá)增高反映酮體轉(zhuǎn)運(yùn)通量的增強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，ADE組小鼠海馬MCT1、MCT2、MCT4蛋白質(zhì)表達(dá)量均低于ADC組，提示12周跑臺運(yùn)動可抑制APP/PS1小鼠海馬酮體的生成與轉(zhuǎn)運(yùn)，與上述結(jié)果相互印證。綜上結(jié)果提示，12周跑臺運(yùn)動可抑制APP/PS1小鼠海馬髓鞘磷脂代謝，繼而改善小鼠海馬白質(zhì)完整性。然而對于運(yùn)動抑制APP/PS1小鼠海馬髓鞘磷脂代謝，改善海馬白質(zhì)結(jié)構(gòu)的具體機(jī)制仍不清楚。

血液葡萄糖是正常腦的主要能源物質(zhì)，大腦葡萄糖攝取和供應(yīng)不足，會導(dǎo)致腦能量缺乏，影響大腦正常的生理功能。研究表明，AD大腦葡萄糖代謝供能水平下降（Takahashi et al.，2017；Thientunyakit et al.，2020）。提示腦葡萄糖代謝水平下降與AD病理密切相關(guān)。氧化分解代謝方式是葡萄糖為大腦提供能源物質(zhì)ATP的主要方式。然而近年來的乳酸穿梭學(xué)說認(rèn)為，葡萄糖也可先在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)發(fā)生糖酵解，生成的乳酸可再穿梭轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行氧化供能，并認(rèn)為乳酸穿梭與腦的認(rèn)知功能有關(guān)（Jakoby et al.，2013；Mason，2017）。研究顯示，AD腦內(nèi)葡萄糖代謝存在類似癌細(xì)胞中的瓦博格效應(yīng)（warburg effect），即在AD腦內(nèi)，葡萄糖即使在有氧條件下仍以糖酵解供能為主，并認(rèn)為糖酵解所產(chǎn)生的乳酸對Aβ沉積有一定的抑制效應(yīng)（Atlante et al.，2017），但機(jī)制尚不明確。提示乳酸可能是大腦對抗AD病理的一種應(yīng)激性中介物質(zhì)，AD病理進(jìn)程中表現(xiàn)的葡萄糖代謝水平下降，可抑制乳酸生成，加劇AD病理進(jìn)程。研究證實，3月齡APP/PS1小鼠海馬和皮層乳酸含量均低于同齡野生對照組小鼠，且海馬Aβ水平增高，MBP表達(dá)顯著降低（Zhang et al.，2018）。提示葡萄糖代謝水平下降，乳酸生成降低可能與AD腦白質(zhì)損傷有關(guān)。4周的姜黃素干預(yù)可提高4.5月齡APP/PS1小鼠海馬和大腦皮層的乳酸水平，提高小鼠認(rèn)知功能（Lu et al.，2019）。提示改善AD腦內(nèi)能量代謝狀態(tài)，可改善AD病理。綜上研究提示，AD腦內(nèi)葡萄糖代謝水平下降，乳酸含量不足，可導(dǎo)致腦內(nèi)能量供應(yīng)不足，加劇AD病理。為滿足大腦的高能量需求，AD腦內(nèi)開始進(jìn)行其他方式的能量代償，這可能是AD腦內(nèi)髓鞘磷脂代謝增強(qiáng)，造成白質(zhì)損傷的重要原因。為進(jìn)一步探討12周跑臺運(yùn)動抑制海馬磷脂代謝的機(jī)制，本研究進(jìn)一步檢測了APP/PS1小鼠海馬葡萄糖代謝的關(guān)鍵指標(biāo)。結(jié)果顯示，ADE組小鼠海馬的葡萄糖相對攝取量高于ADC組，且ADE組小鼠海馬葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體GLIUT1和GLUT3蛋白表達(dá)增高。結(jié)果表明，6月齡APP/PS1小鼠海馬葡萄糖攝取水平降低，其原因可能和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體表達(dá)降低有關(guān)，海馬葡萄糖代謝水平下降，則可引起乳酸水平下降，神經(jīng)元能量供應(yīng)不足，為滿足海馬內(nèi)的較高能耗，腦內(nèi)進(jìn)行了白質(zhì)代謝，繼而對腦內(nèi)的能量不足進(jìn)行代償；而12周跑臺運(yùn)動促進(jìn)了APP/PS1小鼠海馬葡萄糖的攝取，改善了小鼠海馬能量代謝狀態(tài)，繼而降低了白質(zhì)代謝供能水平，最終抑制海馬白質(zhì)的損傷。而運(yùn)動增強(qiáng)APP/PS1小鼠海馬葡萄糖攝取水平的機(jī)制可能和運(yùn)動上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體的蛋白質(zhì)表達(dá)有關(guān)。綜上提示，海馬葡萄糖代謝水平降低可能是導(dǎo)致6月齡APP/PS1小鼠海馬白質(zhì)損傷的重要原因，而12周跑臺運(yùn)動可通過改善APP/PS1小鼠海馬葡萄糖代謝水平，抑制海馬酮體的代償性供能水平，繼而抑制髓鞘磷脂的代謝生酮作用，最終發(fā)揮對海馬白質(zhì)的保護(hù)效應(yīng)。

4 結(jié)論

12周跑臺運(yùn)動可改善APP/PS1小鼠海馬白質(zhì)髓鞘完整性，抑制白質(zhì)損傷。運(yùn)動改善APP/PS1小鼠海馬白質(zhì)的機(jī)制可能與運(yùn)動上調(diào)APP/PS1小鼠海馬葡萄糖代謝，促進(jìn)能量代謝穩(wěn)態(tài)，繼而抑制髓鞘磷脂代謝有關(guān)。