陳中波 嚴(yán)進(jìn)華 谷月

淀粉樣變性病是一種以蛋白質(zhì)異常折疊，形成β折疊片的纖維樣結(jié)構(gòu)異常沉積于組織及器官的細(xì)胞外基質(zhì)中的異質(zhì)性疾病，該種病理生理改變會(huì)造成組織及器官結(jié)構(gòu)和功能的改變。當(dāng)?shù)矸蹣游镔|(zhì)局限性的沉積于肺實(shí)質(zhì)、肺間質(zhì)以及氣管支氣管黏膜下，而不累及其他組織器官時(shí)即稱(chēng)為原發(fā)性氣管支氣管肺淀粉樣變性(PTBA)[1-2]。該病是一種發(fā)病率低、臨床表現(xiàn)缺乏特異性、極易誤診的的罕見(jiàn)病，迄今為止國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道僅百余例。因此，本文報(bào)道了一例明確診斷為原發(fā)性氣管支氣管肺淀粉樣變的患者，對(duì)其臨床病例資料及治療過(guò)程進(jìn)行分析和探討，以提高臨床醫(yī)生對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

病例資料

患者，男性，51歲，主訴因反復(fù)咳嗽、咳痰4年余，加重伴發(fā)熱、右側(cè)胸痛10余天，于2019年6月2日就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院?，F(xiàn)病史：患者入院前4年，無(wú)明顯誘因，反復(fù)出現(xiàn)咳嗽，多數(shù)情況下以干咳為主，偶伴少量黃痰，上訴癥狀好發(fā)于早晨及勞累后?；颊哂?0天前因著涼后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高約38.5攝氏度，咳嗽加重，咳黃色粘痰，有異味，量少，伴右側(cè)胸部針扎樣疼痛，可放射至肩部，疼痛隨咳嗽的程度及呼吸的深度而加重。自行在家服用“頭孢類(lèi)抗生素”1周，上訴癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。于今日就診于我院門(mén)診，血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)10.36×109/L，中性粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)(N)79%，血紅蛋白(Hb)136g/L，血小 板計(jì)數(shù)(PLT)498×109/L。肺部CT提示：1)氣管、雙側(cè)主支氣管及雙肺各分支支氣管近段不均勻增厚，其內(nèi)見(jiàn)多發(fā)鈣化灶沉積，右肺下葉內(nèi)側(cè)段支氣管管腔顯示不清，伴遠(yuǎn)端阻塞性肺不張(見(jiàn)圖1)。2)右肺中葉、左肺舌葉及雙肺下葉少許炎變；3)右側(cè)胸腔積液。以“肺炎、肺不張”收入院。既往史：既往吸煙史30余年，30支/日，未戒。其余無(wú)特殊。查體：體溫 37.8 ℃，心率 82 次 /min，呼吸 20 次 /min，血壓 127/73 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，急性病容，皮膚、鞏膜無(wú)黃染、水腫，無(wú)肝掌及蜘蛛痣。 全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大。胸廓對(duì)稱(chēng)，雙肺呼吸音粗，左肺肺底可聞及少許濕性啰音，右肺聽(tīng)診肺底呼吸音減低，叩診呈濁音。心臟查體未見(jiàn)明顯異常。腹軟， 腹部無(wú)明顯壓痛、反跳痛，無(wú)腹部包塊，肝、脾未觸及，墨菲征(-)，肝區(qū)叩擊痛(-)，移動(dòng)性濁音(-)，腸鳴音正常。入院后查血常規(guī)： WBC 11.26×109/L，N 82.30%，Hb 135.0 g/L，PLT 491×109/L， C 反應(yīng)蛋白 56.46 mg/L，降鈣素原 0.03 μg/L，紅細(xì)胞沉降率 78 mm/1 h；腫瘤標(biāo)志物：糖蛋白抗原(CA)125 35.5 U/mL；凝血指標(biāo)：纖維蛋白原含量 4.99 g/L，D- 二聚體 7.38mg/L；生化指標(biāo)：白蛋白30.6g/L 球蛋白42.0g/L 白球比 0.73，r-谷氨?；D(zhuǎn)移酶 151.6 U/L，空腹血糖 7.64mmol/L。尿常規(guī)、血脂、心肌損傷標(biāo)志物、BNP未見(jiàn)明顯異常。行胸水彩超提示：右側(cè)胸腔腋后線(xiàn)第7肋間以下，可見(jiàn)無(wú)回聲區(qū)，最深處59mm。肺功能檢查： 1)中重度混合型通氣功能障礙，F(xiàn)EV1占預(yù)計(jì)值56%，F(xiàn)VC占預(yù)計(jì)值65%。2)小氣道功能異常。 3)彌散功能輕度下降，DLCO占預(yù)計(jì)值61%，肺泡彌散量正常。 4)肺總量降低，殘氣量增高，殘總比增高，功能殘氣量正常。5)氣道總阻力正常。6)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性，用藥后FEV1/FVC為69%。7)肺儲(chǔ)備率為80%。

患者WBC、NE%、CRP、ESR升高，腫瘤標(biāo)志物CA125輕度升高，反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱且右側(cè)胸腔含中等量積液，考慮和肺部感染密切相關(guān)，給予患者磺芐西林聯(lián)合莫西沙星抗感染治療1周。期間多次查痰涂片及痰培養(yǎng)未見(jiàn)異常,多次痰涂片未查見(jiàn)抗酸桿菌，PPD(-)，同時(shí)完善風(fēng)濕、免疫相關(guān)檢查均未見(jiàn)異常。后復(fù)查肺CT(2019年6月11日)提示：1)氣管、雙側(cè)主支氣管及雙肺各分支支氣管近段不均勻增厚伴鈣化，并繼發(fā)相應(yīng)管腔變窄、閉塞(見(jiàn)圖2)，考慮不除外支氣管內(nèi)膜結(jié)核或氣管支氣管淀粉樣變所致，較2019年6月2日未見(jiàn)明顯改變，建議支氣管鏡檢查。2)右肺各葉、左肺舌葉及雙肺下葉散在炎變，較前片炎癥有所加重。3)右側(cè)胸腔包裹性積液，繼發(fā)右肺中葉、下葉相鄰部分肺不張。復(fù)查胸水彩超提示：右側(cè)胸腔腋后線(xiàn)第7肋間以下，可見(jiàn)無(wú)回聲區(qū)，最深處84mm。為進(jìn)一步明確診斷，于2019年6月12日行電子支氣管鏡檢查，鏡下見(jiàn)患者隆突增寬，黏膜隆起，主氣道及雙肺各級(jí)氣道黏膜多發(fā)結(jié)節(jié)樣隆起，質(zhì)軟，易出血，NBI顯像提示血運(yùn)豐富，官腔狹窄，右肺下葉支氣管開(kāi)口明顯狹窄，官腔幾近閉塞(見(jiàn)圖3、4)，于隆突處行黏膜活檢，送檢病理，活檢組織病理結(jié)果：顯微鏡下可見(jiàn)支氣管黏膜固有層內(nèi)大量淀粉樣物質(zhì)沉積伴鈣化，剛果紅染色(+)，甲基紫染色(+)。病變符合肺淀粉樣物質(zhì)沉積(見(jiàn)圖5)，支持淀粉樣變性。為明確診段完善心臟彩超及肝臟、脾臟和腎臟彩超檢查，均未見(jiàn)異常。行骨髓穿刺活檢：考慮紅系增生活躍骨髓象(紅系增生明顯，分類(lèi)以中、晚幼紅為主，可見(jiàn)巨變、類(lèi)巨變分裂相，成熟紅細(xì)胞形態(tài)大致正常)。血清游離γ鏈36.6mg/L，血清游離к鏈36.2mg/L；血清KAP輕鏈4.24g/L，血清LAM輕鏈2.20g/L；24h尿KAP輕鏈25.60g/L，24h尿LAM輕鏈5.05g/L。

圖1 入院肺CT可見(jiàn)氣管、雙側(cè)主支氣管及雙肺各分支支氣管近段不均勻增厚，其內(nèi)見(jiàn)多發(fā)鈣化灶沉積，右肺下葉內(nèi)側(cè)段支氣管管腔顯示不清

圖2 消炎后復(fù)查肺CT可見(jiàn)氣管、雙側(cè)主支氣管及雙肺各分支支氣管近段不均勻增厚伴鈣化，并繼發(fā)相應(yīng)管腔變窄、閉塞

結(jié)合以上輔助檢查，考慮原發(fā)性氣管支氣管肺淀粉樣變性診斷明確。予以強(qiáng)的松50mg 1/日聯(lián)合抗感染及對(duì)癥支持治療1周，后復(fù)查血常規(guī)及感染指標(biāo)，結(jié)果均轉(zhuǎn)陰且癥狀好轉(zhuǎn)遂辦理出院。2個(gè)月后患者自行停用激素?；颊哂?019年11月25日于我院門(mén)診復(fù)查肺CT，提示：氣管、左肺舌葉及雙肺下葉支氣管管壁增厚，并見(jiàn)腔內(nèi)高密度軟組織影及環(huán)形鈣化影，右肺中葉、左肺舌葉及雙肺下葉見(jiàn)條片狀、索條狀高密度影(見(jiàn)圖6)?；颊呖人?、咳痰癥狀無(wú)明顯變化，建議患者繼續(xù)觀(guān)察，定期復(fù)查。目前患者仍在隨訪(fǎng)中，隨訪(fǎng)期間仍存在間斷咳嗽伴咳痰，程度較前明顯好轉(zhuǎn)。

圖3 管腔狹窄，右肺下葉支氣管開(kāi)口明顯狹窄，管腔幾近閉塞(A/B)，主氣道及雙肺各級(jí)氣道黏膜多發(fā)結(jié)節(jié)樣隆起，質(zhì)軟，易出血(C)，支氣管鏡可見(jiàn)隆突增寬，黏膜隆起(D)

圖4 支氣管鏡下主氣道NBI(內(nèi)鏡窄寬成像術(shù))提示血運(yùn)豐富

圖5 活檢病理組織可見(jiàn)支氣管黏膜固有層內(nèi)大量淀粉樣物質(zhì)沉積伴鈣化，剛果紅染色(+)，甲基紫染色(+)(A×4，B×10)

圖6 隨訪(fǎng)肺CT，可見(jiàn)氣管、左肺舌葉及雙肺下葉支氣管管壁增厚，并見(jiàn)腔內(nèi)高密度軟組織影及環(huán)形鈣化影，右肺中葉、左肺舌葉及雙肺下葉見(jiàn)條片狀、索條狀高密度影

討 論

淀粉樣變性是由于淀粉樣蛋白沉積于組織和器官的細(xì)胞外基質(zhì)中造成組織器官結(jié)構(gòu)和功能的改變的一組異質(zhì)性疾病，淀粉樣蛋白是一種蛋白質(zhì)物質(zhì)，具有組裝成束的β-折疊原纖維的特征性空間結(jié)構(gòu)[3]。它可以表現(xiàn)為全身性疾病，也可以局限于某些器官，最常見(jiàn)的是腎臟、心臟和肝臟，其次累及呼吸系統(tǒng)[4]。根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性淀粉樣變，原發(fā)性淀粉樣變指無(wú)前期疾病，多數(shù)研究表明原發(fā)性淀粉樣變可能與多發(fā)性骨髓瘤和其他β淋巴細(xì)胞腫瘤有關(guān)，繼發(fā)性淀粉樣變多繼發(fā)于慢性疾病，如慢性感染、多發(fā)性骨髓瘤、結(jié)核、惡性腫瘤、結(jié)締組織疾病等。 PTBA屬于原發(fā)性淀粉樣變性的一種，指淀粉樣物質(zhì)僅局限沉積于氣管、支氣管或肺。其是一種罕見(jiàn)疾病。 因其臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，多表現(xiàn)為咳嗽、氣短、咳痰、咯血、胸悶、喘息、乏力等癥狀[1,5]，并且可發(fā)生反復(fù)肺部感染,繼發(fā)肺不張、支氣管擴(kuò)張等,因此患者極易被誤診。大多被誤診為支氣管哮喘、復(fù)發(fā)性肺炎、氣管-支氣管炎或慢性阻塞性肺病而影響下一步治療。

影像學(xué)檢查中的胸部CT對(duì)于PTBA具有重要提示作用，CT多表現(xiàn)為彌漫性氣道管壁不均勻增厚伴多發(fā)壁結(jié)節(jié)形成，管腔不同程度狹窄，典型者呈“鋪路石征”。氣管隆突上下區(qū)域長(zhǎng)段條狀及“軌道樣”鈣化最具特異性，鈣化可 同時(shí)累及大氣道的前壁、側(cè)壁及后壁[6-7]。如果發(fā)現(xiàn)上訴典型征象提示臨床需進(jìn)行支氣管鏡檢，支氣管鏡檢查可作為診斷本病的重要手段,不僅可以清楚的發(fā)現(xiàn)病變部位、形態(tài)、范圍、程度,還能進(jìn)行鏡下病理活檢, 還可行支氣管鏡下治療。 鏡下可見(jiàn):氣管、支氣管腔內(nèi)結(jié)節(jié)狀突起,管腔狹窄,管腔增厚,甚至管腔阻塞, 黏膜充血、水腫,質(zhì)脆觸之易出血,也可見(jiàn)黏膜質(zhì)硬、蒼白[1,8]。診斷本病的金標(biāo)準(zhǔn)即為組織病理學(xué)檢查。顯微鏡觀(guān)察下淀粉樣物質(zhì)蘇木精-伊紅染色呈嗜伊紅性、糖原染色呈淺紅色、剛果紅染色呈玫瑰紅色，在偏光顯微鏡下則呈典型的黃色雙折光。

PTBA治療仍然是一個(gè)挑戰(zhàn), 尚無(wú)明確治療方案，現(xiàn)目前的治療很大程度上取決于患者的癥狀的輕重，常用的治療措施包括間歇性支氣管鏡下切除，外科手術(shù)切除，體外放射、二氧化碳激光消融和支架置入等[9]。文獻(xiàn)報(bào)道反復(fù)進(jìn)行支氣管鏡手術(shù)切除比外科手術(shù)切除更可取，更安全[8]，支架置入可能會(huì)導(dǎo)致氣道狹窄加重及其他嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。藥物治療對(duì)本病也有一定的療效，文獻(xiàn)報(bào)道使用環(huán)磷酰胺、秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素、硼替佐米等單藥或聯(lián)合治療對(duì)于本病治療有一定效果[10]。對(duì)于無(wú)明顯臨床癥狀的病人,可密切臨床隨訪(fǎng)。