吳漫 徐興祥 桑琳莉

目前，慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmonary disease，COPD)合并肺癌是臨床常見合并癥，其發(fā)病率和死亡率正逐年上升，相比于單純慢阻肺，臨床癥狀不典型，易誤診漏診，從而延誤慢阻肺合并肺癌的早期診斷與治療。且慢阻肺促進肺癌的發(fā)生發(fā)展，兩者相互影響，并對預(yù)后產(chǎn)生顯著影響。而黏液高分泌與慢阻肺合并肺癌的病理生理和臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，在慢阻肺合并肺癌的發(fā)病、轉(zhuǎn)歸中起重要作用。在臨床上，很多患者由于黏液高分泌阻塞氣道而引起窒息死亡。因此，深入研究黏液高分泌的發(fā)病機制及其與慢阻肺合并肺癌的相互關(guān)系，對黏液高分泌的治療具有重要臨床價值。因此，該文旨在對慢阻肺合并肺癌與黏液高分泌近年來相關(guān)研究進展作一綜述。

概 況

肺癌是全球癌癥死亡的首要原因，是最常見的惡性腫瘤，占全部腫瘤的 11.6%，同時也是病死率居首位的惡性腫瘤， 5 年總體生存率僅 17% 左右， 每年有超過一百萬人死于肺癌[1-2]，根據(jù)我國癌癥中心統(tǒng)計，2014年中國肺癌的發(fā)病率和死亡率排名第一，其中新發(fā)病例78.1萬例，死亡人數(shù)約62.6萬人；男性高于女性，城市高于農(nóng)村[3]。在所有惡性腫瘤中，肺癌發(fā)病率和死亡率在男性中居首位，女性中居第二位。肺癌組織學(xué)類型主要分為小細(xì)胞肺癌(15%～20%)和非小細(xì)胞肺癌(占80%～85%)。非小細(xì)胞肺癌中以鱗癌(20%～30%)和腺癌(40%～50%)占主要，且肺腺癌的發(fā)病率還在不斷升高。一項薈萃分析，慢阻肺合并肺癌以鱗癌比例最高(43.9%)，而男性多見于合并肺鱗癌(48.2%)，女性多見于合并肺腺癌(53.8%)，慢阻肺合并肺癌伴隨黏液高分泌中，則以鱗癌為主。慢阻肺也是發(fā)達國家高發(fā)病率、住院率和死亡率的主要疾病，具有更高的肺癌風(fēng)險[4]。慢阻肺不僅會導(dǎo)致過度的氧化應(yīng)激和有害的肺重塑，而且促進肺癌易感性與發(fā)生發(fā)展。慢阻肺的發(fā)病率在全球人口死亡原因中排名第四，據(jù) WHO 預(yù)測，到 2030年慢阻肺的發(fā)病率將上升至第三位[5]。慢阻肺不僅是肺癌的獨立危險因素之一(比非COPD患者高2～4倍)也是影響肺癌預(yù)后的相關(guān)因素。慢阻肺促進肺癌的發(fā)展，尤其是肺氣腫，相比其他肺部疾病，肺氣腫被證明是肺癌最強危險因素(OR:男性1.5，女性1.35)[4]。慢阻肺增加肺癌風(fēng)險高達4.5倍，肺癌也是慢阻肺患者高發(fā)病率和死亡率的一個主要原因，肺癌中約50%～90%出現(xiàn)慢阻肺合并癥，約50%合并中重度慢阻肺，兩者密切相關(guān)[6]。一項大規(guī)模研究顯示：氣道黏液高分泌發(fā)生率高達12%，將近50%的慢阻肺患者存在黏液高分泌，而且近來有研究顯示，肺癌患者慢阻肺漏診率高達92.9%，將肺癌誤診為慢性支氣管炎高達20%，且合并慢阻肺穩(wěn)定期和急性加重期的治療不當(dāng)率，也分別為27.1%和46.8%。因此臨床需重視慢阻肺合并肺癌早期確診和規(guī)范化治療。

慢阻肺合并肺癌的病因及發(fā)病機制

慢阻肺黏液高分泌的發(fā)生機制

慢阻肺黏液高分泌的發(fā)生機制從兩方面來分析：(1)病理生理特征方面，在呼吸道中，黏液主要由氣道上皮杯狀細(xì)胞及黏膜下腺合成的黏蛋白和黏液素(水、電解質(zhì))組成，而黏蛋白(MUC)是黏液的主要成分，具有彈性和粘附作用，是黏液纖毛清除的基礎(chǔ)。正常氣道黏膜表面有少量黏液，起保護作用，可清除異常有害物質(zhì)和病原體，維持氣道微環(huán)境穩(wěn)定。在慢阻肺發(fā)展過程中，各種致病因素作用下，如吸煙、感染、氧化應(yīng)激、炎癥細(xì)胞/因子等的釋放刺激黏膜下腺體肥大，杯狀細(xì)胞增生/化生，MUC基因表達上調(diào)，引起黏液分泌過多及排除障礙，阻塞呼吸道管腔，導(dǎo)致氣流受阻，加速肺功能下降，同時氣道炎癥使纖毛變短、倒伏脫落，黏液纖毛清除能力下降及黏液性質(zhì)改變，從而導(dǎo)致氣道持續(xù)感染、阻塞、重塑、形成惡性循環(huán)[17]。慢阻肺患者黏液分泌過量，黏膜纖毛清除功能受損，呼吸肌無力，痰液不易咳出，使遠(yuǎn)端氣道阻塞，是患者高住院率和死亡率的主要原因[18]。有效引流痰液可減少氣道阻塞，改善肺功能，提高運動耐量，并減少慢阻肺急性發(fā)作。因此，黏液高分泌是慢阻肺的重要病理生理特征，促進其發(fā)生發(fā)展，是慢阻肺病情和預(yù)后的獨立危險因素。(2)在調(diào)節(jié)黏液高分泌細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面，多種炎癥細(xì)胞/介質(zhì)、細(xì)胞因子和相關(guān)的細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑參與杯狀細(xì)胞增生，MUC合成和黏液分泌的調(diào)節(jié)[19-20]，如煙草煙霧的刺激因素誘導(dǎo)產(chǎn)生大量活性氧物質(zhì)和蛋白酶。通過激活表皮生長因子受體(EGFR)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β/環(huán)氧化酶-2(IL-1β/COX-2)、Toll受體[21]等多種受體，介導(dǎo)多種信號通路的激活，如p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路可增加MUC8的表達[22-23]，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和核因子-KB等多條信號通路活化，誘導(dǎo)氣道上皮杯狀細(xì)胞增生/化生，合成和分泌大量黏蛋白，導(dǎo)致黏液高分泌。因此，黏液高分泌與炎癥反應(yīng)，氧化應(yīng)激，蛋白酶失衡、膽堿能神經(jīng)功能障礙和FEV1加速下降等多種病理生理和信號通路機制相關(guān)，其發(fā)病機制復(fù)雜，各種因素相互作用影響。深入研究黏液高分泌細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑的有效治療靶點對臨床意義重大。

慢阻肺合并肺癌對黏液高分泌的影響

肺癌和慢阻肺對有害微?；驓獾缆匝装Y反應(yīng)有關(guān)，而慢阻肺是引起患者黏液高分泌的主要疾病，慢阻肺患者由于長期氣道炎癥，氣道上皮細(xì)胞受刺激，導(dǎo)致黏液分泌過多，主要表現(xiàn)為持續(xù)咳嗽、咳痰，黏液分泌過量又可引起肺癌的發(fā)生。黏液高分泌的主要臨床表現(xiàn)是慢性咳嗽、咳痰，而中央型肺癌主要為刺激性干咳，周圍型肺癌則無明顯咳嗽，但慢阻肺合并肺癌以中央型為主，表現(xiàn)為刺激性嗆咳，間歇或持續(xù)痰中帶血，相比于單純慢阻肺咳痰癥狀并不明顯。研究顯示，黏液高分泌與慢阻肺患者肺功能下降和高住院率有關(guān)，而慢阻肺合并肺癌患者會加重患者肺功能下降，并且合并肺癌需定期多次住院治療。此外，慢性咳嗽、咳痰的慢阻肺患者氣道上皮杯狀細(xì)胞和黏蛋白分泌的數(shù)量明顯增加，近50%的慢阻肺患者具有黏液高分泌癥狀。黏液高分泌引起的氣道管腔狹窄阻塞和肺部感染是影響慢阻肺合并肺癌患者生存的重要危險因素，其引起患者死亡風(fēng)險明顯高于非氣道黏液高分泌患者。伴有肺功能下降的慢阻肺合并肺癌患者運動耐力下降更快、預(yù)后更差，死亡風(fēng)險更高，合并感染患者死亡相對危險度明顯升高。因此，慢阻肺合并肺癌患者黏液高分泌發(fā)生率高，會加重原發(fā)疾病、導(dǎo)致患者肺功能下降、增加患者住院及死亡風(fēng)險，療效不佳，預(yù)后更差。據(jù)臨床研究顯示，黏液高分泌慢阻肺患者主要在肺鱗癌中多見，考慮可能機制：在伴有氣流阻塞的慢阻肺患者致癌物質(zhì)更容易沉積到中央型氣道，導(dǎo)致黏液分泌增加和鱗狀上皮的分化，最終癌變。黏液高分泌在慢阻肺合并肺癌患者的臨床評估和治療方面也至關(guān)重要。

診斷及評估

慢阻肺合并肺癌的診斷，對于年齡>45歲、長期吸煙史(吸煙指數(shù)>400支/年)、高危職業(yè)接觸史、肺癌(慢阻肺)家族史，臨床表現(xiàn)有反復(fù)刺激性干咳、痰中帶血、胸痛、氣短、發(fā)熱、固定部位濕啰音將其列為高危人群需進行常規(guī)低劑量胸部CT篩查和肺功能檢查以便早期診斷。此外，對于慢阻肺可行肺氣腫嚴(yán)重程度的定量測量、CAT評分及mMRC量表評估慢阻肺嚴(yán)重程度，對于降低肺癌死亡率及慢阻肺黏液高分泌具有一定臨床意義。氣道黏液高分泌主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰，在感染加重、氣候改變和刺激物作用下更明顯?？人缘膰?yán)重程度，痰液的量和性質(zhì)是判斷和評估氣道黏液高分泌的指標(biāo)，這些指標(biāo)在氣道疾病的穩(wěn)定期和急性加重期有所不同。目前關(guān)于黏液高分泌評估工具有限，美國有一項基于咳嗽、咳痰評估問卷(CASA-Q)。其包含咳嗽、咳痰癥狀及影響等4個方面內(nèi)容，CASA-Q評分越低，氣道黏液高分泌越嚴(yán)重。且研究發(fā)現(xiàn)該問卷評分與慢阻肺患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量有關(guān)，并對慢阻肺急性加重期癥狀恢復(fù)有可靠的監(jiān)測功能及較高的可重復(fù)性。而直接觀察氣道內(nèi)黏液高分泌則需要侵入性檢查手段，臨床上受到諸多限制。目前仍缺乏直接定量評估慢性氣道炎癥性疾病患者的黏液高分泌的方法。另外臨床上咳嗽、咳痰癥狀較常見，應(yīng)注意區(qū)分不同疾病引起的黏液高分泌的基本臨床特征，并進行分類和評價。

治療進展

一、慢阻肺對肺癌治療及預(yù)后的影響

慢阻肺合并肺癌的治療及預(yù)后相比于單純肺癌更復(fù)雜也更棘手，當(dāng)FEV1/FVC<0.70，慢阻肺合并肺癌患者住院時間延長61%，必須延長氧療，使OS縮短，PFS更低。(1)手術(shù)治療：手術(shù)切除仍然適用于早期NSCLC合并慢阻肺的患者。慢阻肺合并肺癌使運動耐力進一步下降，部分患者難以耐受手術(shù)，影響肺功能及肺癌切除范圍，減少手術(shù)機會，慢阻肺嚴(yán)重程度越高，肺癌手術(shù)機會越小，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率更高，預(yù)后更差。慢阻肺患者肺切除術(shù)后發(fā)病率和死亡率較高，出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)率及心肺等并發(fā)癥發(fā)生率升高3倍。術(shù)前、術(shù)后肺功能及6分鐘步行試驗是慢阻肺合并肺癌行肺切除術(shù)的重要預(yù)測因素。慢阻肺合并肺癌通過單純肺葉切除、或切除過度通氣及肺功能差的肺組織，可有效改善術(shù)后肺功能、胸壁和膈肌運動功能。圍手術(shù)期處理也十分重要，通過干預(yù)慢阻肺，如術(shù)前戒煙、肺康復(fù)訓(xùn)練及吸入皮質(zhì)類固醇激素+支氣管擴張劑可改善肺功能，增加手術(shù)機會，減少術(shù)后并發(fā)癥。重度慢阻肺合并肺癌患者(術(shù)前FEV1% pred <50%)、明顯肺氣腫、PS≥2分多數(shù)情況下是不能行外科手術(shù)治療，同時也成為影響患者生存率的危險因素，在慢阻肺合并肺癌(Ia期)患者總體生存率(OS)和無進展生存期(PFS)明顯降低。(2)放療：慢阻肺限制了肺癌放療，且肺氣腫是放療的禁忌癥，慢阻肺嚴(yán)重程度越重，OS越短。對于不能手術(shù)的早期肺癌患者，可進行立體定向放射治療(SBRT或SABR)，其對周圍組織的損傷小。但需注意慢阻肺合并肺癌患者行SBRT引起放射性肺炎的可能性。SBRT最常見的肺毒性是放射性肺炎，其毒性與慢阻肺嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。吸煙越多，慢阻肺越重，肺毒性越輕，這可能與嚴(yán)重慢阻肺患者存在肺氣腫其降低潛在放射性肺毒性有關(guān)。全身糖皮質(zhì)激素仍然是有癥狀的放射性肺炎患者的主要治療[24]。(3)化療：對于SCLC療效較肯定，甚至有約1%早期SCLC通過化療治愈，但是對于NSCLC緩解率為40%～50%，不能治愈NSCLC，只能延長患者生存和改善生活質(zhì)量，而且生存獲益非常有限。功能狀態(tài)評分(PS)是衡量肺癌患者化療的一項重要指標(biāo)。尤其是慢阻肺急性加重期需長期臥床休息，體力活動差，自身免疫低下，嚴(yán)重影響PS評分(PS≥2)，使患者化療效果不佳甚至不能耐受化療，而影響治療效果，縮短生存周期。(4)靶向(TKIs)及免疫治療：因其針對特殊靶點及免疫檢查點的獨特作用機制使其相比化療毒性小，安全性高，近年來取得了顯著療效。靶向藥物主要通過特異性選擇致癌位點相結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡而不波及正常細(xì)胞，達到精準(zhǔn)治療的目的。對于慢阻肺合并NSCLC，尤其是女性、不吸煙、腺癌、晚期患者明顯獲益，使PFS明顯延長，對OS無影響，且不良反應(yīng)少，但靶向治療主要針對EGFR、ALK、VEGF、EGFR T790M突變，須先進行基因檢測明確敏感基因突變后再治療，據(jù)統(tǒng)計約60%～70%患者服藥后腫瘤會縮小一半以上，80%～90%腫瘤可獲控制，只有10%完全沒用，且有效人群大多服藥后短期內(nèi)就有成效，但具有一定耐藥性。免疫治療主要通過免疫調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)抑制免疫檢查點，運用自身免疫殺死癌細(xì)胞，同時使慢阻肺患者T細(xì)胞過度反應(yīng)，以降低病情惡化和肺癌的風(fēng)險，對慢阻肺具有潛在治療價值，免疫檢查點治療慢阻肺合并肺癌改善PFS，對OS無影響。慢阻肺合并肺癌的治療方式選擇和預(yù)后與疾病診斷早晚密切相關(guān)，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、多學(xué)科聯(lián)合、根據(jù)指南規(guī)范化治療模式是提高患者生存質(zhì)量和預(yù)后的關(guān)鍵。

二、靶向治療對慢阻肺黏液高分泌的影響

非小細(xì)胞肺癌中基因突變分子分型主要包括：EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、RET等。不同種族NSCLC分子分型不同，使用靶向藥物幾率也不同，亞洲人群EGFR突變率第一，而歐美人群KRAS突變排首位。在肺腺癌中，EGFR突變頻率48.4%，ALK為6.4%，ROS1為3.14%，對于肺腺癌患者約有50%患者可以使用靶向治療，而肺鱗癌只有5%可以使用靶向治療，另外只有敏感突變可以使用靶向治療。慢阻肺合并肺腺癌以EGFR突變?yōu)橹?，其次是ROS1、ALK、KRAS、BRAF等。而EGFR突變最常見的是EGFRL858R和EGFR19外顯子缺失突變。其中就發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體(EGFR)激活在慢阻肺的杯狀細(xì)胞分化中也起到重要作用。因此，選擇性酪氨酸激酶受體抑制劑(EGFR-TKI)可通過抑制EGFR酪氨酸激酶來減少黏蛋白合成和杯狀細(xì)胞增生從而抑制黏液高分泌，其代表藥一代TKI吉非替尼不僅靶向抗腫瘤治療，還證明可以減少杯狀細(xì)胞增生，提示其在減少黏液高分泌中有潛在用途，它通過顯著下調(diào)p-EGFR水平來有效抑制EGFR信號通路的激活，從而有效控制香煙煙霧引起的黏液高分泌[25]。研究表明，香煙煙霧可誘導(dǎo)黏液高分泌，黏液栓形成，并最終發(fā)展成慢阻肺依賴性EGFR信號傳導(dǎo)途徑。EGFR作為慢阻肺合并肺癌分子靶向治療的一個有效靶點，其中可通過彈性蛋白酶(NE)和ICAM-1分子兩方面靶向抑制慢阻肺黏液高分泌，但目前只有少數(shù)靶向藥物被證實在降低慢阻肺黏液高分泌中發(fā)揮確切療效，其作用及預(yù)后仍沒有得到有效評估。(1)中性粒細(xì)胞釋放的NE是目前已知具有更大影響作用的促分泌成分，其中，MUC5AC的低甲基化和高表達可導(dǎo)致黏液高分泌，通過高甲基化和沉默MUC5AC可作為治療黏液高分泌一種治療機制，NE可以增加MUC基因表達或通過誘導(dǎo)黏液細(xì)胞的分化和黏液性質(zhì)的變化引起黏液高分泌；NE還可通過激活配體依賴性EGFR信號傳導(dǎo)通路促進MUC5AC的合成及通過不依賴EGFR的氧化應(yīng)激機制顯著誘導(dǎo)MUC5AC的表達。在長期吸煙的慢阻肺患者中，中性粒細(xì)胞和杯狀細(xì)胞在黏膜下層同時表達，進一步證明NE在黏液高分泌過程中發(fā)揮重要作用。近來研究顯示，NE是慢阻肺患者咳嗽、咳痰癥狀的重要原因，這意味著NE也可作為黏液高分泌的靶向因子。(2)在分子水平上，ICAM-1分子主要介導(dǎo)粘附反應(yīng)，ICAM-1也是CD54分子，它在氣道上皮細(xì)胞中起配體作用，通過介導(dǎo)中性粒細(xì)胞粘附及遷移。通過ICAM-1分子，中性粒細(xì)胞可以遷移至呼吸道肺組織使杯狀細(xì)胞脫顆粒，從而引起粘液高分泌。因此，若控制中性粒細(xì)胞遷移，改變杯狀細(xì)胞狀態(tài)可有效抑制黏液高分泌。這就表明，ICAM-1分子可能成為指導(dǎo)中性粒細(xì)胞定位的有效靶點，為慢阻肺合并肺癌患者的黏液高分泌治療提供可行方案。但是針對單一靶點的治療往往難以達到理想效果，還需通過對細(xì)胞信號通路進行更深入研究，方可有效治療黏液高分泌。

總 結(jié)

綜上所述，慢阻肺合并肺癌與氣道黏液高分泌的發(fā)病機制和診療非常復(fù)雜，各因素間相互作用、影響。慢性咳嗽、咳痰癥狀，CASA-Q問卷，低劑量胸部CT，肺功能等對早期診斷及評估慢阻肺合并肺癌患者黏液高分泌至關(guān)重要，且氣道黏液高分泌是這類患者的重要致病因素，與患者的預(yù)后密切相關(guān)。臨床還需進一步探索氣道黏液高分泌產(chǎn)生的相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和關(guān)鍵的作用靶點，以便有效應(yīng)對黏液高分泌的治療。最后，慢阻肺合并肺癌的治療也因個體化、規(guī)范化、多學(xué)科聯(lián)合管理以改善患者預(yù)后及生存周期。