李敏 許偉 陳艷 劉文 吳劍卿

急性肺栓塞死亡率高，隨著腫瘤發(fā)生率增加及人口老齡化不斷加劇，APE發(fā)病率不斷上升。APE臨床表現(xiàn)多樣，癥狀不典型，診斷困難，流行病學(xué)顯示肺栓塞中暈厥發(fā)生率為11%～20%[1]，暈厥有時(shí)僅作為肺栓塞的唯一癥狀。但暈厥能否作為APE危險(xiǎn)分層及其在短期預(yù)后不良中的價(jià)值，研究結(jié)果不盡一致。本研究旨在進(jìn)一步探討暈厥在APE中的作用及意義。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性分析2011年11月至2019年4月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的APE患者共209例，其中男99例(47.4%)，女110例(52.6%)，年齡(22～88)歲，所有患者均經(jīng)過CT肺動脈造影、肺動脈造影或核素肺通氣/灌注顯像確診。按2018年肺栓塞指南[1]進(jìn)行分組，分為中低危108例(51.7%)，平均年齡(61.4±14.9)歲；中高危66例(31.6%)，平均年齡(64.5±12.7)歲；高危35例(16.7%)，平均年齡(63.7±12.8)歲。此外，根據(jù)APE患者發(fā)病時(shí)有無暈厥分為兩組，其中暈厥組38例(18.2%)，非暈厥組171例(81.8%)。

二、收集指標(biāo)

收集患者癥狀、生命體征、既往基礎(chǔ)疾病、心臟二維超聲、cTNT、BNP、住院治療情況。通過整理所有入組患者出院后1、3 、6 個(gè)月的資料，將6 個(gè)月內(nèi)主要心臟不良事件(main adverse cardiovascular events,MACE)作為預(yù)后終點(diǎn)，MACE 包括死亡、休克、肺栓塞復(fù)發(fā)、腦卒中及再入院。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般情況

在APE中低危、中高危組及高危組中，性別、年齡、吸煙、發(fā)病季節(jié)等方面，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；癥狀方面：高危組暈厥多于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他癥狀如有無胸悶、呼吸困難、氣喘、咯血等，三組類似。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：高危組cTNT高于中高危及中低危組，收縮壓、舒張壓、心率、左心室直徑、EF值等三組類似。另外，下肢靜脈血栓、哮喘、慢阻肺，在三組中有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。暈厥組與非暈厥組中，性別、年齡、年齡校正的D二聚體、收縮壓、舒張壓、心率、入院時(shí)血流動力學(xué)是否穩(wěn)定等方面類似，而cTNT、PESI評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表1)。

二、Logistic多因素回歸 將肺動脈壓力、cTNT、BNP、暈厥、下肢靜脈血栓等指標(biāo)納入多元Logstic回歸，發(fā)現(xiàn)暈厥(OR=1.00 95%CI0.1～1.00P<0.01)是肺栓塞危險(xiǎn)分層的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表2)。

三、急性肺栓塞是否發(fā)生暈厥根據(jù)ROC曲線進(jìn)行預(yù)測

根據(jù)cTNT、PESI評分、cTNT聯(lián)合PESI評分分別對APE是否發(fā)生暈厥進(jìn)行判斷，AUC依次為0.712(95%CI0.592～0.832)、0.847(95%CI0.736～0.958)、0.869(0.775～0.963)(均P<0.01)，表明cTNT聯(lián)合PESI評分對APE發(fā)生暈厥的預(yù)測能力優(yōu)于單獨(dú)的cTNT或PESI評分。選取cTNT水平77.63mg/mL、PESI評分110分為診斷APE患者發(fā)生暈厥的最佳切點(diǎn)，靈敏度為88%，特異度為87.4%(見圖1)。

圖1 高敏肌鈣蛋白T、PESI評分及聯(lián)合預(yù)測模型ROC曲線分析

表1 急性肺栓塞中低危、中高危、高危組的臨床資料比較

表2 高敏肌鈣T、PESI評分及聯(lián)合預(yù)測模型診斷價(jià)值分析

表3 暈厥與非暈厥組基線資料比較

四、終點(diǎn)事件發(fā)生情況

整理所有入組患者出院后1、3、6個(gè)月的資料，暈厥組與非暈厥組累計(jì)主要心臟不良事件為5.3%、5.2%，兩組差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

暈厥指一過性全腦低灌注導(dǎo)致的短暫性意識喪失,特點(diǎn)為發(fā)生迅速、一過性、自限性并能完全恢復(fù)。流行病學(xué)顯示：整體人群中暈厥發(fā)生率為19%，隨著年齡逐漸上升，女性多于男性[2]。Prandoni等[3]對意大利11家醫(yī)院首次出現(xiàn)暈厥的患者進(jìn)行系統(tǒng)性篩查，排除既往發(fā)生過暈厥、已使用抗凝藥物、孕婦、低肺栓塞可能性的患者，發(fā)現(xiàn)首次暈厥的患者中肺栓塞的診斷率為17%。發(fā)生的暈厥患者需警惕APE的可能。但是，目前對暈厥與APE臨床不良結(jié)局是否有關(guān)一直存在爭議。本研究通過既往我院APE住院患者進(jìn)行回顧性資料分析,提示APE合并暈厥發(fā)生率為0.18%，高危組暈厥癥狀顯著多于中危組，與Duplyakov等[4]暈厥與APE嚴(yán)重結(jié)果存在關(guān)聯(lián)的研究結(jié)果類似。但暈厥組與非暈厥組短期內(nèi)心血管不良事件無顯著性差異，與Costantino[5]等研究一致。另外，本研究發(fā)現(xiàn)APE危險(xiǎn)分層與下肢靜脈血栓、哮喘、慢阻肺有關(guān)。

PESI評分為肺栓塞嚴(yán)重程度的客觀指標(biāo)。cTNT為心肌損傷標(biāo)志物，常用于急性冠脈綜合征、心力衰竭、肺栓塞患者的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評估，同時(shí)可作為暈厥患者發(fā)生心臟不良事件的有效標(biāo)志物[6-7]。迄今為止，不少文獻(xiàn)表明APE患者cTNT升高程度與疾病嚴(yán)重程度成正相關(guān)[8]，可能與APE時(shí)右室壓力負(fù)荷的急劇增大有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)暈厥組與非暈厥組cTNT、PESI評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，繪制cTNT、PESI評分、cTNT聯(lián)合PESI評分的ROC曲線，判斷APE是否發(fā)生暈厥，AUC分別為0.712(95%CI:0.592～0.832)、0.847(95%CI:0.736～0.958)、0.869(95%CI:0.775～0.963)，表明cTNT聯(lián)合PESI評分對急性肺栓塞是否發(fā)生暈厥的診斷能力優(yōu)于cTNT、PESI評分。選擇 Youden 指數(shù)最大的切點(diǎn)作為最佳臨界值，當(dāng)cTNT大于77.63mg/mL且PESI評分大于110分時(shí)，預(yù)測APE患者發(fā)生暈厥的準(zhǔn)確度和靈敏度分別為88%、87.4%。提示多個(gè)評估體系聯(lián)合應(yīng)用，有助于對疾病病情轉(zhuǎn)歸進(jìn)行判斷。

通常認(rèn)為肺栓塞發(fā)生暈厥的機(jī)制[9]：對大面積肺栓塞患者而言，大面積栓塞導(dǎo)致心排血量、腦血流量減少，引起暈厥；非大面積肺栓塞患者，通常為迷走-神經(jīng)反射導(dǎo)致的暈厥。同時(shí)，人們發(fā)現(xiàn)暈厥患者中，卵圓孔未閉的檢出率達(dá)50%[10]。卵圓孔(Patent Foramen Oval，PFO)一般于出生后3個(gè)月閉合，成人中約25%的人持續(xù)保持開放，平均直徑為4.9mm,隨著年齡PFO直徑逐漸增大[11]。因?yàn)榻?jīng)胸超聲心動圖檢測卵圓孔是否閉合成功率低，因此不易被發(fā)覺。正常情況下，左心房壓力比右心房高3～5mmHg,不會發(fā)生右向左分流。但肺栓塞、肺動脈高壓可能導(dǎo)致右心房壓力增高，通過未閉合的卵圓孔引起短暫或持續(xù)性右向左分流[12]。1877年，Cohnheim首次提出矛盾性栓塞的概念，且已被影像學(xué)證實(shí)。因此，有人提出APE發(fā)生暈厥的另一假設(shè)：APE時(shí)，右心房壓力增高，栓子通過未閉合的卵圓孔發(fā)生右向左分流，靜脈系統(tǒng)的血液流入動脈導(dǎo)致大腦一過性腦缺血不足或血管痙攣，從而引起暈厥。法國Le Moigne開展了迄今為止最大的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，探索APE合并PFO與缺血性腦卒中之間的關(guān)系，短期內(nèi)完成經(jīng)食管/胸超聲心動圖、頭顱MRI，發(fā)現(xiàn)肺栓塞患者近期缺血性腦卒中人數(shù)在PFO組多于非PFO組(21.4%vs5.5%)，提出系統(tǒng)性篩查肺栓塞患者是否有PFO是非常有必要的[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)一名40歲女性患者因APE反復(fù)多次入院,經(jīng)胸超聲心動圖提示卵圓孔重新開放，存在右向左分流，肺動脈壓從68mmHg上升至88mmHg，進(jìn)一步支持了APE與PFO存在因果聯(lián)系的假說。一般經(jīng)食管超聲為檢測PFO的金標(biāo)準(zhǔn)，由于受患者心肺功能、患者配合度、操作者技術(shù)等要求限制，通常不作為APE患者病情評估的常用方法。

綜上，暈厥是APE危險(xiǎn)分層的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對于發(fā)生暈厥的患者需警惕肺栓塞。cTNT、PESI評分、暈厥在不同APE危險(xiǎn)分層中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，cTNT聯(lián)合PESI評分對APE早期是否發(fā)生暈厥的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于單個(gè)評價(jià)指標(biāo)。但是經(jīng)治療好轉(zhuǎn)的暈厥合并肺栓塞患者與一般肺栓塞患者相比，6個(gè)月內(nèi)MACE無顯著性差別,是否影響長期生存需要繼續(xù)探索。卵圓孔未閉可能作為肺栓塞患者發(fā)生暈厥的重要因素之一,必要時(shí)可通過經(jīng)食管超聲心動圖進(jìn)行篩查。鑒于本研究為回顧性研究，納入病例數(shù)有限，人群選擇可能存在一定偏倚，未來需要更進(jìn)一步研究。