張兵華 王曉坤 許朝暉 郭永博 李雙雙 謝曉燕姚茹 郭瑋 雷燕 李照輝 陳亞強(qiáng) 王娟

2019年12月，湖北省武漢市發(fā)生多起不明原因肺炎，并很快蔓延至全國(guó)各地[1-3]，通過(guò)對(duì)患者的肺泡灌洗液的采樣培養(yǎng)，證實(shí)病原體是一種新型冠狀病毒，被世界衛(wèi)生組織命名2019新型冠狀病毒(2019 noval coronavirus，2019-nCoV)[4]，由此導(dǎo)致的新型冠狀病毒肺炎 (novel coronavirus pneumonia，NCP)具有傳播速度快、 臨床癥狀不典型等特征[5]。根據(jù)中國(guó)疾病控制中心疫情動(dòng)態(tài)，截止2020年3月28日24時(shí)，全國(guó)累計(jì)確診NCP患者82 341例，疑似患者174例，死亡3 306例 。死亡病例絕大部分為重型/危重型患者，COVID-19 危重型患者體內(nèi)炎癥風(fēng)暴釋放的細(xì)胞因子造成的免疫損傷，可能是患者多器官衰竭甚至死亡的重要原因[6]。近年來(lái)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)作為一個(gè)新型炎癥指標(biāo)，較白細(xì)胞計(jì)數(shù)等單一指標(biāo)更能反映全身炎癥狀態(tài)，其升高往往提示較重的全身炎癥反應(yīng)[7]，已被用于多種感染及腫瘤相關(guān)疾病的臨床診治評(píng)估[8-10]，但該指標(biāo)用于NCP患者治療效果評(píng)估的研究不多。為此，本研究回顧性收集火神山醫(yī)院感染三科及重癥監(jiān)護(hù)室NCP患者的臨床資料，評(píng)估NLR對(duì)NCP患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

資料與方法

一、研究對(duì)象

2019年2月至2020年3月于武漢火神山醫(yī)院感染三科、重癥醫(yī)學(xué)科住院的咽拭子樣本2019-nCoV核酸檢測(cè)陽(yáng)性的NCP患者的臨床資料。依據(jù)治療效果把患者分為死亡組和存活組。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡≥18歲；② 根據(jù)中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)》制定的NCP診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。 排除標(biāo)準(zhǔn)：① 急性心腦血管病患者；② 惡性腫瘤終末期患者；③ 長(zhǎng)期使用免疫抑制類藥物的患者；④ 資料不全患者。

二、研究方法

1 資料收集

通過(guò)火神山醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)，安排專人收集患者臨床資料，包括：① 基本信息：年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、接觸傳染源史、癥狀及入院當(dāng)天靜息狀態(tài)下氧飽和度(SaO2%)；② 胸部CT或X線片；③ 入院24 h 內(nèi)指標(biāo)：血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、降鈣素原(PCT)、凝血功能、腦鈉肽(BNP)、心肌酶譜、肝腎功能，計(jì)算 NLR。

2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者一般臨床資料

共有275例NCP患者資料納入研究，其中死亡組30例，男性20例，女性10例，年齡(70.60±7.78)歲，存活組245例，男性137例，女性108例，年齡(57.69±14.38)歲。兩組患者在性別、吸煙史、接觸傳染源、基礎(chǔ)病(糖尿病、冠心病、慢阻肺)及癥狀方面無(wú)明顯差異(均P>0.05),在年齡、高血壓病史及靜息狀態(tài)SaO2%方面有明顯差異(均P<0.01)，在胸部CT或X線表現(xiàn)方面也有差異(均P<0.05)(見(jiàn)表1)。

二、兩組患者實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果

死亡組患者血常規(guī)的淋巴細(xì)胞數(shù)值(LYM)、血小板數(shù)(PLT)及血清白蛋白(ALB)均較對(duì)照組下降(均P<0.01)，而血白細(xì)胞數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞數(shù)(NEU)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、凝血酶原時(shí)間(PT)、DD-二聚體、總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)、血糖(Glu)、乳酸脫氫酶(LDH)及腦鈉肽(BNP)均較存活組明顯增高(均P<0.01)，另外，尿素氮(BUN)及肌酸激酶同工酶(CK-MB)也較存活組增高(均P<0.05)。兩組在降鈣素原(PCT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、間接膽紅素(IBIL)及肌酐(SCr)等方面無(wú)明顯差異(均P>0.05)(見(jiàn)表2)。

表1 存活組與死亡組NCP患者一般臨床資料比較

三、NCP患者死亡的高危因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸方程，結(jié)果顯示，年齡、NLR及DD-二聚體是NCP患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(均P<0.05)(見(jiàn)表3)。

四、各項(xiàng)危險(xiǎn)因素對(duì)NCP患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

年齡、DD-二聚體及NLR 對(duì)NCP患者死亡風(fēng)險(xiǎn)均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，ROC曲線下面積(AUC)分別為 0.798[95%CI(0.720,0.876)]，0.830[95%CI(0.793,0.938)]，0.890[95%CI(0.858,0.987)]。NLR預(yù)測(cè)NCP患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的AUC最大，當(dāng)最佳截?cái)嘀禐?.51時(shí)，敏感度為91.70%，特異度為91.90%，有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值(見(jiàn)圖1)。

表2 存活組與死亡組NCP患者實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果比較

表3 NCP患者死亡危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

圖1 預(yù)測(cè)NCP患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的各項(xiàng)指標(biāo)的ROC曲線

討 論

2019nCoV屬于β屬的冠狀病毒，經(jīng)過(guò)病毒序列比對(duì)分析，推測(cè)2019nCoV 的自然宿主可能是蝙蝠等野生動(dòng)物[12]，目前對(duì)其理化特性的認(rèn)識(shí)多來(lái)自SARS-CoV和MERRS-CoV。2019nCoV引起的新冠肺炎主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、乏力、呼吸困難，但部分患者癥狀不典型，就診時(shí)并無(wú)發(fā)熱、咳嗽等不適，而以納差、惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀為首發(fā)癥狀[13]，胸部CT檢查對(duì)新冠肺炎特異性高，早期常表現(xiàn)為肺部磨玻璃影、多發(fā)斑片影或?qū)嵶冇?，累及單個(gè)(早期)或多個(gè)肺葉，目前尚無(wú)針對(duì)2019nCoV的特效藥。國(guó)家衛(wèi)健委修訂的“新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)”把NCP分為輕型、普通型、重型及危重型四種類型，同時(shí)提出重型/危重型預(yù)警指標(biāo)，對(duì)臨床工作有很好的指導(dǎo)性。但每個(gè)患者對(duì)病毒產(chǎn)生的免疫應(yīng)答是不一樣的，具有很大的個(gè)體差異，由此產(chǎn)生的臨床癥狀、疾病進(jìn)展、對(duì)治療藥物和疫苗的反應(yīng)差異很大[14]。良好的免疫功能可幫助機(jī)體清除外來(lái)微生物，控制感染，但如果免疫系統(tǒng)被過(guò)度激活，就會(huì)釋放大量炎癥因子，產(chǎn)生“炎癥風(fēng)暴”，反過(guò)來(lái)攻擊宿主。 因此，我們?cè)趯?duì)患者進(jìn)行臨床分型的同時(shí)還應(yīng)考慮個(gè)體炎癥反應(yīng)， 尋找一些客觀指標(biāo)，幫助提高臨床分型的準(zhǔn)確性，從而更好的評(píng)估預(yù)后及指導(dǎo)治療。

感染時(shí)中性粒細(xì)胞過(guò)度激活，可引起器官實(shí)質(zhì)細(xì)胞的破壞，而淋巴細(xì)胞數(shù)量下降，使機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，NCP感染患者常有淋巴細(xì)胞降低，伴或不伴白細(xì)胞異常，且淋巴細(xì)胞降低程度與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。NLR 指外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值與淋巴細(xì)胞絕對(duì)值之比，可反映疾病狀態(tài)下的損傷因素與機(jī)體免疫系統(tǒng)之間相互作用的關(guān)系。研究表明，NLR 與機(jī)體的免疫功能受抑制密切相關(guān)，當(dāng)疾病進(jìn)展、免疫抑制加重時(shí)，淋巴細(xì)胞比例明顯下降，與單一的 NEU 或 LYM 相比，NLR 更能反映全身炎癥狀態(tài)[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組與存活組NCP患者在年齡、既往有無(wú)高血壓病、血常規(guī)、CRP、IL-6、凝血功能、血糖、尿素氮、靜息狀態(tài)下血氧飽和度及胸部CT或X線表現(xiàn)等方面存在明顯差異，然而，兩組患者在性別、癥狀、血降鈣素原(PCT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、間接膽紅素(IBIL)及肌酐(SCr)等方面無(wú)明顯差異，尤其要注意的是兩組患者PCT無(wú)明顯差異，提示我們對(duì)于NCP患者要慎用抗生素治療。對(duì)NCP患者死亡的高危因素進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果提示，年齡、NLR及DD-二聚體是NCP患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，國(guó)家衛(wèi)健委新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)提出把外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降、炎癥因子進(jìn)行性增高作為成人重型、危重型NCP患者的預(yù)警指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)死亡組患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于存活組(P<0.01)，CRP、IL-6明顯高于存活組(P<0.01)，但多因素Logistic 回歸分析結(jié)果提示入院時(shí)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、CRP和IL-6增高均不是NCP患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是這些指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化與死亡的關(guān)系，尚待進(jìn)一步研究。在對(duì)NCP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)估方面，與年齡、D-二聚體等預(yù)測(cè)指標(biāo)相比，NLR 的 AUC 更高，提示NLR 具有良好的預(yù)測(cè)效能，說(shuō)明其可作為NCP患者預(yù)后評(píng)估的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)。

本研究的局限性是單中心回顧性研究，患者發(fā)病到入院時(shí)間偏長(zhǎng)，選擇性偏倚會(huì)導(dǎo)致 NLR 對(duì)NCP患者預(yù)測(cè)效能的準(zhǔn)確性受到影響，需要多中心前瞻性的研究證實(shí)其臨床的實(shí)用價(jià)值，同時(shí)可關(guān)注NCP患者病毒核酸復(fù)陽(yáng)與NLR的相關(guān)性。