王洪林

大量的文獻研究表明，高血糖是心血管疾病的“頭號殺手”，尤其是冠心病發(fā)病的高危因素，血糖升高常常會引起心血管多種疾病加重，臨床多表現(xiàn)為彌漫性病變或多支病變，早期高血糖表現(xiàn)為糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)，隨著胰島β細胞功能逐漸地衰退，慢慢地發(fā)展成為2型糖尿病(T2DM)[1-3]。諸多臨床試驗已經(jīng)證明，高血糖引起的動脈硬化與病人的不良預后密切相關[4-5]。血清β-抑制蛋白2由大腦、垂體以及肝臟等多種器官組織分泌，當體內缺少β-抑制蛋白2時，胰島素就無法使絲氨酸蛋白激酶、酪氨酸蛋白激酶與胰島素受體結合，從而對胰島素信號通路產(chǎn)生干擾，進而引起胰島素抵抗，最后導致機體血糖升高[6]，但β-抑制蛋白2水平與冠狀動脈病變程度的相關性尚未見有報道。因此，本研究旨在探討冠心病病人血清中β-抑制蛋白2水平與冠狀動脈病變程度的關系，從而揭示其在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年6月于我院住院治療的冠心病病人167例，年齡(62.61±7.95)歲。所有病人均進行選擇性冠狀動脈造影(coronary angiography，CAG)，符合1979年世界衛(wèi)生組織(WHO)關于缺血性心臟病的命名和診斷標準及1999年WHO制定的糖尿病診斷標準。將167例冠心病病人按血糖水平分為3組，其中單純冠心病組(A組)50例，冠心病合并IGT組(B組)57例，冠心病合并T2DM組(C組)60例。另選取同期于我院體檢健康者43名作為對照組。納入標準：A組CAG結果至少有1支冠狀動脈狹窄>50%或左主干狹窄>30%，空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)<6.1 mmol/L和口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2 h血糖(2 hPG)<7.8 mmol/L；B組2 h PG在7.8～11.1 mmol/L，F(xiàn)PG<6.1 mmol/L；C組FPG≥7.0 mmol/L或(和)2 hPG>11.1 mmol/L；對照組CAG排除冠心病且FPG<6.1mmol/L和2 hPG<7.8 mmol/L。排除標準：①紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能Ⅰ～Ⅳ級的病人；②伴隨有急性、慢性肝腎疾病及感染性疾病的病人；③伴隨有惡性腫瘤及血液系統(tǒng)疾病的病人。

1.2 方法 所有參與者禁食12 h后于次日清晨07：00～08：00平臥位休息至少30 min后，采集肘靜脈血常規(guī)分離血清，用日立7180全自動分析儀測定FPG、總膽固醇(totalcholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)；口服75 g葡萄糖后分別測定30 min、60 min和120 min血糖、胰島素和C肽，計算胰島素、C肽、血糖、β-抑制蛋白2曲線下面積；美國D-10糖化血紅蛋白測定儀測定糖化血紅蛋白(HbA1c)；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定β-抑制蛋白2，批內和批間變異系數(shù)(CV)<15%。所有病人入院后3～7 d由同一名具有豐富經(jīng)驗的心內科醫(yī)師行CAG，根據(jù)4支血管(左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈)中病變血管的不同節(jié)段及狹窄程度制定不同的權重系數(shù)，最后相加得到Gensini評分。

2 結 果

2.1 4組臨床資料比較 4組性別、年齡、體質指數(shù)(BMI)、吸煙史、收縮壓、舒張壓比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與對照組、A組、B組比較，C組TC、TG、LDL-C、HbA1c明顯升高(P<0.05)，HDL-C明顯降低(P<0.05)。B組TC、LDL-C、HDL-C、HbA1c與對照組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，HDL-C、HbA1c與A組比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組TC、LDL-C高于對照組(P<0.05)，而TG、HDL-C、HbA1c與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 4組臨床資料比較

2.2 4組OGTT各時間點血糖和胰島功能比較 C組血糖及胰島素、C肽釋放高峰在120 min，存在胰島素及C肽釋放高峰延遲現(xiàn)象。與對照組、A組、B組同時間點比較，C組血糖、胰島素及C肽水平差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組30 min、60 min、120 min血糖、胰島素和C肽水平與對照組、A組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。C組胰島素、C肽曲線下面積較對照組、A組、B組明顯降低(P<0.05)，血糖曲線下面積較對照組、A組、B組明顯升高(P<0.05)，而B組較對照組、A組血糖、胰島素及C肽曲線下面積明顯增加(P<0.05)。詳見表2、表3。

表2 4組OGTT血糖、胰島素、C肽比較(±s)

表3 4組OGTT血糖、胰島素、C肽曲線下面積比較(±s)

2.3 4組β-抑制蛋白2水平、曲線下面積及Gensini評分比較 A組各時間點β-抑制蛋白2水平及β-抑制蛋白2曲線下面積均較對照組下降，Gensini評分較對照組升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；B組各時間點β-抑制蛋白2水平及β-抑制蛋白2曲線下面積均較A組下降，而Gensini評分明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；C組各時間點β-抑制蛋白2水平及β-抑制蛋白2曲線下面積均較B組下降，而Gensini評分升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 4組β-抑制蛋白2水平、曲線下面積及Gensini評分比較(±s)

2.4 167例冠心病病人Gensini評分與各臨床指標的相關性分析 結果顯示Gensini評分與收縮壓、TC、LDL-C、60 min血糖、120 min血糖、血糖曲線下面積呈正相關，與HDL-C、30 min胰島素、0 min C肽、30 min C肽、60 min C肽、C肽曲線下面積、0 min β-抑制蛋白2、30 min β-抑制蛋白2、60 min β-抑制蛋白2、120 min β-抑制蛋白2、β-抑制蛋白2曲線下面積呈負相關(P<0.05)。詳見表5。

表5 167例冠心病病人Gensini評分與各臨床指標的相關性分析

2.5 多元線性回歸分析Gensini評分的影響因素 以Gensini評分為應變量，以相關性分析有統(tǒng)計學意義的收縮壓、TC、LDL-C、HDL-C、60 min血糖、120 min血糖、血糖曲線下面積、30 min胰島素、0 min C肽、30 min C肽、60 min C肽、C肽曲線下面積、0 min β-抑制蛋白2、30 min β-抑制蛋白2、60 min β-抑制蛋白2、120 min β-抑制蛋白2、β-抑制蛋白2曲線下面積指標為自變量，進行多元線性回歸分析的結果顯示，收縮壓、HDL-C、0 min C肽、0 min β-抑制蛋白2對Gensini評分有預測作用，回歸方程如下：Gensini評分=81.298+0.331×收縮壓-17.218×HDL-C-10.287×0 min C肽-4.765×0 min β-抑制蛋白2，0 min β-抑制蛋白2對Gensini評分有顯著影響。詳見表6。

表6 多元線性回歸分析Gensini評分的影響因素

3 討 論

國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)2015年統(tǒng)計顯示，全球20～79歲的人中約有4.15億人患糖尿病，另有3.18億IGT病人。糖尿病及IGT是導致動脈粥樣硬化性心腦血管疾病及外周血管疾病的獨立危險因素。β-抑制蛋白2廣泛分布于肝臟、心臟、腎臟、胰腺等多種組織中，是參與形成胰島素信號復合物的重要組成成分[7]，臨床研究顯示糖尿病病人最明顯的表現(xiàn)是胰島素耐受，胰島素耐受主要是指胰島素對糖脂代謝的調控能力減弱[8]。糖尿病動物模型研究發(fā)現(xiàn)，通過人工增加β-抑制蛋白2，能夠降低小鼠體內的胰島素抵抗，使得小鼠胰島素敏感性得以恢復[9]。有研究顯示，在2型糖尿病小鼠模型中，肝臟和血清中β-抑制蛋白2水平明顯下降，提示其在2型糖尿病發(fā)病過程中扮演著極其重要角色[10]。2型糖尿病病人多伴有肥胖、高血壓、高血脂、胰島素抵抗等多種代謝紊亂，β-抑制蛋白2還可以作為橋接因子或者適配體參與多發(fā)性硬化癥、高血壓、糖尿病等疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制[11-12]。

正常人血中含一定量的β-抑制蛋白2，即內源性β-抑制蛋白2，而肥胖、糖尿病、冠心病病人β-抑制蛋白2水平顯著降低[13]。本研究的研究對象為單純冠心病和冠心病合并2型糖尿病、IGT病人，結果顯示，單純冠心病病人糖負荷后血糖高峰出現(xiàn)在1 h，2 h迅速降至正常，胰島素及C肽高峰出現(xiàn)在30 min，峰值達基礎值4～5倍，β-抑制蛋白2高峰出現(xiàn)在30 min，基本與對照組血糖、胰島素、C肽及β-抑制蛋白2分泌曲線一致。但在冠心病合并IGT病人中，糖負荷后1 h血糖明顯升高，2 h降至7.8～11.1 mmol/L，胰島素及C肽分泌呈代償性增加，峰值出現(xiàn)在1 h，可升高5～6倍，曲線下面積較單純冠心病病人明顯增加，但β-抑制蛋白2較單純冠心病病人明顯下降。冠心病合并2型糖尿病病人隨血糖升高，無論是胰島素、C肽水平還是β-抑制蛋白2水平均出現(xiàn)明顯下降，胰島素及C肽分泌高峰延遲，但β-抑制蛋白2高峰仍出現(xiàn)在30 min。冠心病合并2型糖尿病病人血清β-抑制蛋白2低于冠心病合并IGT及單純冠心病病人，冠心病合并IGT病人血清β-抑制蛋白2低于健康者及單純冠心病病人。

Lim等[14]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病早期出現(xiàn)腸道L細胞代償性分泌增加，在糖尿病晚期隨著血糖惡化、病程延長而出現(xiàn)L細胞功能衰竭。Sakura等[15]研究顯示，2型糖尿病病人在進餐后β-抑制蛋白2分泌增加幅度低于正常人，導致餐后胰島素峰值降低和血糖過度升高。本研究冠心病合并2型糖尿病病人糖尿病平均病程10年，因此，L細胞功能下降明顯，導致β-抑制蛋白2水平明顯降低，血糖明顯升高。相關分析顯示β-抑制蛋白2水平與C肽呈正相關，與糖負荷后60 min和120 min血糖呈負相關，提示2型糖尿病病人胰島功能下降，血糖升高可能部分與內源性β-抑制蛋白2水平減少有關。Ussher等[16]研究顯示，β-抑制蛋白2一方面可以通過改善糖脂代謝、減輕體重、降低血壓等作用控制冠狀動脈粥樣硬化的危險因素，另一方面還可以通過改善內皮功能、減輕血管壁炎癥細胞黏附和浸潤、抑制血管內膜增厚等作用，抑制動脈粥樣硬化斑塊形成和延緩動脈粥樣硬化進展。柴仁杰[17]研究發(fā)現(xiàn)，人體內源性β-抑制蛋白2水平與冠狀動脈粥樣硬化呈正相關。而本研究選取確診為冠心病的病人為觀察組，按血糖水平分為3組，與對照組比較，A組、B組和C組β-抑制蛋白2水平較對照組降低，冠狀動脈狹窄更加嚴重，說明β-抑制蛋白2水平與冠狀動脈狹窄嚴重程度評分呈負相關，在合并2型糖尿病病人中這種相關性更為顯著。

綜上所述，冠心病病人中OGTT各時間點β-抑制蛋白2水平均降低，尤其是在合并有2型糖尿病和IGT病人中，隨著冠狀動脈狹窄程度的加重，β-抑制蛋白2水平更低，多元線性回歸分析表明，空腹β-抑制蛋白2水平降低可作為冠心病的預測指標，可能為冠心病發(fā)生的又一原因，其在動脈硬化發(fā)生發(fā)展中的具體作用和機制有待進一步研究闡明。