丁 濤，張 靜，趙同軍，張進(jìn)忠

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病致心室充盈和(或)射血功能受損的結(jié)果，降低病人生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)可危及生命，以急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)為甚[1]。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國年齡大于40歲人群心力衰竭終生發(fā)病率可達(dá)20%，住院心力衰竭病人30 d內(nèi)病死率達(dá)5%～10%[2]；張健等[3]通過電子病例報(bào)告表收集病人資料，并進(jìn)行多中心、前瞻性、大樣本研究發(fā)現(xiàn)，在國內(nèi)88家醫(yī)院中2012年1月—2014年12月共有8 516例心力衰竭病人，其平均年齡為66歲，男性占比較高(約54.5%)，住院死亡率為5.3%，以上均提示心力衰竭不容忽視。目前，關(guān)于心力衰竭的特異性標(biāo)志物仍十分有限，獲得國內(nèi)外心力衰竭指南一致認(rèn)可的是B型利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)及其前體物質(zhì)N末端B型鈉尿肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)[4-5]，但其易受諸多非心源性疾病影響，臨床應(yīng)用價(jià)值受限[6]。因此，尋找更多靈敏度和特異性高的生物標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合檢測仍是心力衰竭治療的重中之重。有研究顯示，生長分化因子-15(growth differentiation factor，GDF-15)、Ⅰ型前膠原羧基端肽(type Ⅰ procollagen carboxy terminal peptide， PⅠCP)和Ⅲ型前膠原羧基端肽(type Ⅲ procollagen amino terminal peptide，PⅢ CP)與心力衰竭發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7-8]。為此，本研究選取108例AHF病人為研究對象，探討血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP、PⅢCP在AHF診斷及預(yù)后評估中的臨床價(jià)值，為AHF診斷及預(yù)后評估提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月—2019年1月信陽市中醫(yī)院收治的108例AHF病人作為AHF組，其中男58例，女50例，年齡(68.32±9.74)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[9]中AHF診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Disease Association，NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級者。排除標(biāo)準(zhǔn)：再發(fā)AHF；嚴(yán)重內(nèi)科疾??；嚴(yán)重感染；惡性腫瘤；存在精神和或認(rèn)知障礙等無法配合本研究者。選取同期50名健康體檢者作為對照組，其中男27名，女23名，年齡(68.91±10.03)歲。對照組排除實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查存在器質(zhì)性疾病者；存在精神和或認(rèn)知障礙等無法配合本研究者。兩組性別和年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲得信陽市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 所有研究對象入組次日晨起空腹抽取靜脈血5 mL，靜置30 min，4 000 r/min離心 10 min，將血清分為兩部分，一部分用于血清NT-proBNP檢測，另一部分分裝凍存于-80 ℃冰箱中，待所有標(biāo)本集齊后集中檢測。

1.2.2 血清NT-proBNP檢測 采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清NT-proBNP水平，具體嚴(yán)格參照NT-proBNP試劑盒(武漢明德生物科技有限公司)操作說明書，檢測儀器為SMART 300全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測定儀(重慶科斯邁生物科技有限公司)。

1.2.3 血清GDF-15、PⅠCP和PⅢCP檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測GDF-15、PⅠCP和PⅢCP水平，具體嚴(yán)格參照GDF-15、PⅠCP和PⅢCP試劑盒(武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)操作說明書，檢測儀器為Multiskan MK3酶標(biāo)儀(美國Thermo Fisher Scientific公司)。

1.2.4 隨訪 AHF組所有病人均參考《2014版中國心力衰竭診斷和治療指南》給予標(biāo)準(zhǔn)化治療，出院后每3個(gè)月隨訪1次，共隨訪1年，記錄AHF預(yù)后(終點(diǎn)事件)：心血管疾病相關(guān)死亡或由于心力衰竭加重導(dǎo)致的再入院情況，隨訪方式主要為門診復(fù)診和電話回訪。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP水平比較 與對照組比較，AHF組血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP水平比較(±s)

2.2 血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP對AHF的診斷效能 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP聯(lián)合其他指標(biāo)檢測可提高AHF診斷效能，以NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP聯(lián)合檢測效果最明顯。詳見圖1、表2。

圖1 血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP診斷AHF的ROC曲線圖

表2 血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP對AHF的診斷效能分析

2.3 血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP水平與AHF預(yù)后的關(guān)系 對108例AHF組病人隨訪1年發(fā)現(xiàn)，發(fā)生終點(diǎn)事件30例，未發(fā)生終點(diǎn)事件78例；發(fā)生終點(diǎn)事件病人血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP水平均高于未發(fā)生終點(diǎn)事件病人，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP水平與AHF預(yù)后的關(guān)系(±s)

2.4 血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP在預(yù)測AHF預(yù)后中的預(yù)測效能 繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP聯(lián)合其他指標(biāo)檢測可提高AHF預(yù)后預(yù)測效能，以NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP聯(lián)合檢測效果最明顯。詳見圖2、表4。

圖2 血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP預(yù)測AHF的預(yù)后的ROC曲線

表4 血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP預(yù)測AHF的預(yù)后效能分析

2.5 血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP對AHF預(yù)后的影響 Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示，血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP升高可增加AHF終點(diǎn)事件(死亡或AHF再發(fā))發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(P<0.05)。詳見表5。

表5 血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP對AHF預(yù)后的影響

3 討 論

近年來，隨著人們生活習(xí)慣和飲食方式改變，喜高油脂快餐食物等，心臟相關(guān)疾病發(fā)生率明顯升高，且易并發(fā)心力衰竭，尤以AHF為主[10]。AHF具有病情重、進(jìn)展快和病死率高等特點(diǎn)，是我國心血管疾病病人院內(nèi)死亡的主要原因[11-12]。研究表明，血清生物標(biāo)志物在疾病診療過程中占有一定地位[13]。腦鈉肽是一種心臟激素，因心肌細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生，主要包括BNP(有生物活性)和NT-proBNP(無生物活性)兩種方式，在心血管疾病診斷和預(yù)后評估中均有一定價(jià)值，但并非最理想生物標(biāo)志物，因此，尋找更多心血管標(biāo)志物對AHF診療和預(yù)后判斷十分重要[14]。本研究結(jié)果顯示，AHF組血清NT-proBNP水平明顯高于對照組， AHF組中發(fā)生終點(diǎn)事件病人的血清NT-proBNP水平高于未發(fā)生終點(diǎn)事件病人，以上均提示血清NT-proBNP可輔助診斷AHF，后續(xù)ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)其在AHF中具有一定診斷價(jià)值，與前述結(jié)論基本一致，再次肯定了NT-proBNP在AHF診療中的價(jià)值，但其敏感度和特異性均有待提高。

GDF-15源于人骨髓單核細(xì)胞U937cDNA文庫，第1次是由Bootcov等[15]分離出來，后來研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員之一，生理狀態(tài)下其僅在胎盤和前列腺中具有特異性高表達(dá)，但在機(jī)體存在動(dòng)脈粥樣硬化、心臟壓力負(fù)荷升高、缺血再灌注損傷和心力衰竭等情況時(shí)將會(huì)在心肌細(xì)胞中明顯高表達(dá)[16-17]。本研究結(jié)果顯示，AHF組血清GDF-15水平明顯高于對照組， AHF組中發(fā)生終點(diǎn)事件病人的血清GDF-15水平高于未發(fā)生終點(diǎn)事件病人，提示GDF-15對AHF診療及預(yù)后有一定價(jià)值，且本研究繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn)GDF-15與NT-proBNP 聯(lián)合可提高AHF診斷和預(yù)后預(yù)測效能。研究表明，心力衰竭病人多存在心室重構(gòu)，其主要表現(xiàn)為細(xì)胞外基質(zhì)蛋白過度沉積，心室順應(yīng)性降低[18]。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白主要由Ⅰ型(85%)和Ⅲ型(11%)膠原構(gòu)成，而PⅠCP和PⅢCP分別是合成Ⅰ型膠原和Ⅲ型膠原的前體，且在膠原合成過程中兩者均可釋放入血，可通過血清學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)[19]。近年研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭病人血清PⅠCP和PⅢCP水平異常，且與病情呈明顯正相關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，AHF組血清PⅠCP和PⅢCP水平均明顯高于對照組，ROC曲線分析提示血清PⅠCP、PⅢCP與NT-proBNP 的聯(lián)合檢測診斷效能升高，與前述結(jié)論基本一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，AHF組中發(fā)生終點(diǎn)事件病人的血清PⅠCP和PⅢCP水平均明顯高于未發(fā)生終點(diǎn)事件病人，提示兩者可能在AHF預(yù)后預(yù)測中具有一定價(jià)值，后續(xù)ROC曲線分析證實(shí)了以上猜想；此外，本研究還發(fā)現(xiàn)血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP聯(lián)合檢測的診斷效能和預(yù)后預(yù)測效能最高，為AHF病人診療提供了新的方向。最后本研究還通過COX風(fēng)險(xiǎn)模型發(fā)現(xiàn)，血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP均是影響AHF預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且水平越高，AHF不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)越高，提醒臨床工作者在AHF診療過程中可關(guān)注以上指標(biāo)，做到早預(yù)測、早干預(yù)，降低AHF不良預(yù)后發(fā)生率，提高病人生活質(zhì)量。

綜上所述，血清NT-proBNP、GDF-15、PⅠCP和PⅢCP聯(lián)合檢測可提高AHF診斷和預(yù)后預(yù)測效能，且隨以上指標(biāo)水平的升高，AHF不良預(yù)后發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。但受樣本量和觀察時(shí)間的限制，有待后續(xù)擴(kuò)大樣本量和延長觀察時(shí)間進(jìn)一步探討。