莊曉峰，高 瑩，吳亞杰，董 倩，郭遠林，李建軍

根據(jù)國家心血管病中心流行病調(diào)查結(jié)果顯示，我國目前冠心病人數(shù)有1 100萬人，心血管疾病死亡率仍居首位，高于腫瘤及其他疾病[1]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心臟病的重要因素之一。富含膽固醇的LDL-C進入血管壁內(nèi)是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)，LDL-C在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的各個環(huán)節(jié)均發(fā)揮重要作用。Meta分析結(jié)果顯示，接受他汀類藥物治療的病人LDL-C每降低1 mmol/L，5年內(nèi)主要心血管事件降低21%[2]。但治療現(xiàn)狀是仍有相當一部分使用他汀類藥物或聯(lián)用依折麥布治療的冠心病病人未達到理想的LDL-C達標率，尤其是家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)合并冠心病病人。FH以 LDL-C水平極高、早發(fā)動脈粥樣硬化性心血管病(ASCVD)為特點，可分為純合表型FH(HoFH)和雜合表型FH(HeFH)，這一類病人即使強化他汀或聯(lián)用依折麥布治療通常也很難使LDL-C達標。同時，盡管現(xiàn)有他汀類藥物引起的嚴重并發(fā)癥如橫紋肌溶解比較罕見[3]，但高達10%～15%的他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀，已嚴重影響許多病人服用他汀類藥物的依從性和他汀類藥物使用劑量[4]。這也是非FH病人LDL-C不達標的重要原因。依洛尤單抗作為一種抗前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)單克隆抗體，可通過抑制PCSK9進一步阻止低密度脂蛋白受體(LDLR)降解，從而調(diào)節(jié)血漿LDL-C代謝。依洛尤單抗注射液是2019年獲準在我國上市的新藥。本研究選取已經(jīng)服用最大耐受量他汀類藥物(或聯(lián)合依折麥布)治療仍未達標的高膽固醇血癥病人，給予依洛尤單抗注射液治療，觀察其LDL-C降低效果和達標率?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月—2020年1月中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院血脂中心病房或門診收治的53例LDL-C未達標的合并冠心病的高膽固醇血癥病人，其中男43例，女10例；年齡13～71歲；其中HoFH 6例，HeFH 32例，非FH 15例。納入標準：①經(jīng)冠狀動脈造影或冠狀動脈CT證實左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈單支或多支血管主干狹窄≥50%，確診為冠心??；②長期服用他汀類藥物或聯(lián)用依折麥布治療至少8～12周，或是不能耐受他汀類藥物而減量甚至停用病人，連續(xù)兩次檢測LDL-C≥1.4 mmol/L；③HeFH診斷標準參照荷蘭評分[5]，HoFH診斷標準參照歐洲動脈粥樣硬化學會制定的標準[6]；④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)<50 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)<40 U/L，肌酸肌酶(CK)<200 U/L；⑤病人或家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①嚴重肝、腎等重要器官病變病人；②急性腦梗死、急性心肌梗死病人；③嚴重感染或凝血功能異常病人。

1.2 治療方法 將53例LDL-C未達標冠心病病人按照疾病原因分為HoFH組(6例)、HeFH組(32例)、非FH組(15例)，3組均給予依洛尤單抗注射液(規(guī)格：每支140 mg)140 mg單次皮下注射，同時繼續(xù)服用原來的他汀類藥物或聯(lián)用依折麥布治療方案。

1.3 觀察指標 采用住院及門診的形式對病人單次依洛尤單抗注射治療后1周、2周、3周、4周進行隨訪。①收集所有病人未服用任何降脂藥物、初始治療前的LDL-C值作為基線LDL-C值，服用他汀類藥物或聯(lián)用依折麥布至少8～12周后的LDL-C值作為治療前LDL-C值，以及依洛尤單抗注射后第7天、第14天、第21天、第28天抽血檢測LDL-C值分別作為第1周、第2周、第3周、第4周的LDL-C值。采用Friedewald公式計算，LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-(TG/2.2)。②收集所有病人服用他汀類藥物或依折麥布前的基線脂蛋白(a)[Lp(a)]值。③依洛尤單抗注射后第7天、第14天、第21天、第28天均測定CK、ALT、AST等生化指標。

2 結(jié) 果

2.1 3組一般資料比較 非FH組年齡最大、基線LDL-C最低，HoFH組年齡最小、基線LDL-C最高，3組年齡、基線LDL-C比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。非FH組、HeFH組、HoFH組男性比例有上升趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，3組基線Lp(a)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。HoFH組、HeFH組病人均服用他汀類藥物(阿托伐他汀40 mg或瑞舒伐他汀20 mg，每日1次)、依折麥布(10 mg，每日1次)，而非FH組有5例病人因他汀類藥物相關(guān)肌肉癥狀、無CK升高而停用他汀類藥物，1例肝臟ALT升高但未超過3倍而停用他汀類藥物，10例病人院外醫(yī)囑未給予依折麥布。詳見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組治療前后LDL-C水平比較 3組治療前及治療后第1周、第2周、第3周、第4周經(jīng)重復(fù)測量的方差分析，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。HoFH組治療后第1周、第2周LDL-C均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療后第3周、第4周與治療前比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。HeFH組治療后第1周、第2周、第3周LDL-C均低于治療前(P<0.05)，治療后第3周LDL-C高于治療后第1周(P<0.05)，至第4周LDL-C仍有降低趨勢，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。非FH組治療后第1周、第2周、第3周LDL-C均低于治療前(P<0.05)，治療后第2周、第3周LDL-C高于第1周(P<0.05)，治療后第3周LDL-C高于第2周(P<0.05)，治療后第4周LDL-C與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 3組治療前后LDL-C水平比較(±s) 單位：mmol/L

2.3 3組治療后第1周～第4周LDL-C降低幅度比較 HeFH組、非FH組治療后第1周、第2周、第3周LDL-C降幅均大于HoFH組(P<0.05)。HeFH組、非FH組、HoFH組治療后第4周LDL-C降幅較前3周小，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而HoFH組治療后第1周～第3周LDL-C降幅比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 3組治療后第1周～第4周LDL-C降低幅度比較(±s) 單位：%

2.4 3組LDL-C達標率比較 以LDL-C<1.4 mmol/L為達標標準，HoFH組治療后第1周～第4周LDL-C均未達標。HeFH組、非FH組治療后第1周、第2周維持較高LDL-C達標率，第3周略有下降，但前3周LDL-C達標率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，第4周明顯下降，較前3周LDL-C達標率降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。HeFH組與非FH組治療后第1周～第4周LDL-C達標率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 3組LDL-C達標率比較 單位：%

2.5 單次依洛尤單抗注射后的不良反應(yīng) 3組治療前及治療后第1周、第2周、第3周、第4周均未發(fā)現(xiàn)有病人出現(xiàn)肌肉癥狀，AST、ALT、CK均在正常范圍內(nèi)。

3 討 論

高膽固醇血癥是ASCVD的主要病因之一，三分之一的冠心病歸因于高膽固醇血癥[7]。臨床評價和治療高膽固醇血癥的主要指標是LDL-C。LDL-C顆粒由高含量膽固醇、低含量三酰甘油和載脂蛋白B-100(ApoB-100)構(gòu)成，作為配體能與低密度脂蛋白(LDL)受體結(jié)合。臨床上血清LDL-C指標是LDL顆粒攜帶膽固醇數(shù)量的估測，常用來估計循環(huán)LDL濃度，也是含載脂蛋白B(ApoB)的脂蛋白中數(shù)量最多的一種。LDL-C直接參與ASCVD的啟動與進展，其病理機制是循環(huán)LDL顆粒進入血管內(nèi)膜，他們被間質(zhì)蛋白聚糖保留，然后LDL經(jīng)歷了結(jié)構(gòu)修飾，使其易于被巨噬細胞攻擊。巨噬細胞攝取修飾過的LDL顆粒，從而被轉(zhuǎn)化為富含脂質(zhì)的泡沫細胞。大量泡沫細胞的積累會引起脂肪條紋。一些泡沫細胞死亡，并將膽固醇酯釋放到間質(zhì)中，隨著時間積累，細胞外脂質(zhì)的核心會擴展。隨后中層平滑肌細胞開始產(chǎn)生纖維結(jié)締組織。這種組織形成了脂肪條紋的覆蓋層。此時病變稱為纖維斑塊。持續(xù)LDL-C滲透入血管壁將導(dǎo)致斑塊進展，數(shù)年后粥樣斑塊退化成復(fù)雜病變，變得不穩(wěn)定、易于破裂。大量流行病學研究和臨床試驗也證實血清LDL與ASCVD風險呈線性相關(guān)[2，8]。研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C與心血管疾病風險的因果關(guān)系取決于LDL-C水平和累積暴露時間，用年齡乘以LDL-C水平可以計算出總動脈粥樣硬化負荷，這是影響心血管事件的關(guān)鍵指標[9]。FH病人隨累積LDL-C負擔不斷加重，冠心病發(fā)生率呈線性上升，發(fā)病年齡呈年輕化。因此，本研究入選的冠心病病人中，HoFH組基線LDL-C最高，發(fā)病年齡最小，而HeFH組基線LDL-C次之，發(fā)病年齡次之，非FH則基線LDL-C最低，發(fā)病年齡最大。美國心臟病學會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)指南已推薦使用他汀類藥物作為有臨床ASCVD高脂血癥的一線治療方案。中強度、高強度他汀類藥物總體降低LDL-C幅度分別為30%、50%。臨床實踐中，降脂治療達到“更低更好”LDL-C目標(<1.4 mmol/L)，2019年歐洲心臟病協(xié)會降脂指南也推薦ASCVD極高危病人的LDL-C目標值為<1.4 mmol/L，但他汀類藥物治療獲益時常受限于高劑量他汀類藥物治療抵抗或耐受性。其他非他汀類藥物治療包括膽汁酸樹脂螯合劑、膽固醇吸收抑制劑(依折麥布)、貝特類藥物、煙酸和omega-3 多不飽和脂肪酸，但這些藥物在改善心血管疾病預(yù)后方面明顯劣于他汀類藥物[5，10]。PCSK9抑制劑(PCSK9i)作為一種降脂新藥，如依洛尤單抗、阿莫羅布單抗，可通過抑制PCSK9介導(dǎo)LDL-C受體降解而增加肝臟LDL-C受體數(shù)量，從而降低血循環(huán)LDL-C水平。臨床試驗顯示，他汀類藥物加用PCSK9i能進一步降低LDL-C幅度至64%，已超過現(xiàn)有藥物的降幅。PCSK9i可以在他汀類藥物基礎(chǔ)上進一步減少ASCVD事件發(fā)生[11-12]。本研究采用的依洛尤單抗注射液是最早被我國國家食品藥品監(jiān)管局(FDA)審批臨床使用的PCSK9i藥物，一般使用方法是每2周皮下注射140 mg或每月1次注射420 mg，能在2～4 d內(nèi)達到最大藥物血清濃度，4 h內(nèi)即可對游離PCSK9蛋白產(chǎn)生最大限度抑制作用。它穩(wěn)態(tài)時的平均表觀半衰期為11～17 d，生物利用度約為72%[13]。但依洛尤單抗注射液治療HoFH病人療效差，由于超過95%的HoFH病人致病基因是LDL受體基因突變，這類病人通常LDL受體功能缺失或嚴重缺陷，影響PCSK9i療效[14]。PCSK9i在LDL受體缺失的HoFH病人中不具有降低LDL-C的作用，在LDL嚴重缺陷的HoFH病人小樣本研究發(fā)現(xiàn)可以降低(26.3±20.0)%LDL-C[15]，除非是極少數(shù)致病基因為PSCK9i突變的 HoFH病人可獲得良好效果。故本研究中也發(fā)現(xiàn)HoFH病人加用依洛尤單抗注射液后LDL-C略有降低，但均未達標。國外針對真實世界使用PCSK9i包括依洛尤單抗注射液、阿莫羅布單抗治療的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，HeFH與非FH病人LDL-C降低幅度分別為59%、60%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；以LDL-C<1.8 mmol/L為達標標準，總體達標率為58%；有10%病人出現(xiàn)骨骼肌癥狀、流感樣癥狀，有15%病人中斷治療[16]。本研究發(fā)現(xiàn)HeFH組、非FH組給予依洛尤單抗注射液治療后LDL-C降低，治療后第2周降幅分別為60.4%、51.7%，以LDL-C<1.4 mmol/L為達標標準，HeFH與非FH病人2周達標率仍然很高，分別為75.0%、80.0%，HeFH組與非FH組治療后第1周～第4周LDL-C達標率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究未發(fā)現(xiàn)有肌肉癥狀、流感癥狀，也無肝酶異常、CK異常。

美國一項PCSK9i治療HeFH或臨床ASCVD病人的預(yù)算分析表明，PCSK9i作為他汀類藥物附加治療高膽固醇血癥與其他已發(fā)布的生物制劑比較是偏低的，據(jù)統(tǒng)計，絕大多數(shù)病人每月自費57美元，因無力承擔費用而中斷治療病人的比例只占2.3%，隨著藥價下降或折扣將進一步減少預(yù)算[17-18]。PCSK9i在國內(nèi)大部分省市未進入醫(yī)保目錄，病人支付能力有限，多數(shù)病人因經(jīng)濟原因拒絕使用PCSK9i。本研究發(fā)現(xiàn)，在單次給藥第3周時，HeFH組和非FH組病人治療后第3周時LDL-C達標率仍能達到68.4%、60.0%，與前2周LDL-C達標率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示依洛尤單抗注射液可以采取個體化治療，60.0%～68.4%病人可以每3周注射1次，以減輕經(jīng)濟負擔，有助于提高病人的接受程度。

綜上所述，HoFH使用依洛尤單抗注射治療的整體降脂效果差，現(xiàn)有治療方案應(yīng)該藥物結(jié)合血脂凈化治療。HeFH和非FH合非冠心病極高危病人使用依洛尤單抗注射治療可獲得滿意的LDL-C達標率，持續(xù)至第3周LDL-C達標率仍高約60.0%，每3周注射1次依洛尤單抗可作為多數(shù)國人LDL-C不達標高膽固醇病人的維持療法。