母義明

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌科，北京 100853

1 餐后高血糖的危害

空腹血糖（FPG）和餐后血糖（PPG）升高共同決定糖化血紅蛋白（Hemoglobin A1c，HbA1c）的水平［1］。而T2DM患者PPG升高較FPG升高更早出現(xiàn)，且貫穿整個(gè)病程［2］。一項(xiàng)來自中國臺(tái)灣人群的隨機(jī)對(duì)照研究（Randomized Controlled Trial，RCT）［3］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HbA1c接近達(dá)標(biāo)（＜7.1%）時(shí)，PPG對(duì)24 h高血糖的相對(duì)貢獻(xiàn)顯著高于FPG（P＜0.001），而當(dāng)HbA1c水平在7.1%～12.7%時(shí)，PPG與FPG對(duì)高血糖的相對(duì)貢獻(xiàn)度無顯著差異。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，新診斷中國T2DM患者中單純餐后血糖升高比例高達(dá)50%［1］。一項(xiàng)基于近20萬中國成年人的多中心、前瞻性研究（4C研究）［4］發(fā)現(xiàn)單純糖耐量受損（Impaired Glucose Tolerance，IGT）的糖尿病累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于單純空腹血糖受損（Impaired Fasting Glucose，IFG）或單純HbA1c升高者，說明PPG升高的糖尿病前期人群更容易進(jìn)展為糖尿病。PPG升高導(dǎo)致血糖波動(dòng)增加，血糖波動(dòng)可增加胰島細(xì)胞功能損傷，進(jìn)一步加速疾病發(fā)展［5］。既往研究表明相較于FPG升高，PPG升高與血管硬化可能更相關(guān)［6］，而血管硬化是心血管事件及死亡的獨(dú)立預(yù)測因子。其后有多項(xiàng)研究［7］證實(shí)PPG與心血管事件、死亡等的相關(guān)性更強(qiáng)。而4C研究也發(fā)現(xiàn)糖尿病患者2 h血糖（2 h PPG）≥11.1 mmol/L（200 mg/dL）是心血管疾?。–ardiovascular Disease，CVD）、腫瘤及全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（圖1）。因此PPG升高不僅影響HbA1c達(dá)標(biāo)而且影響糖尿病的遠(yuǎn)期預(yù)后。

2 兼顧餐后，遠(yuǎn)期獲益—降低餐后高血糖的重要性

我國大型流行病學(xué)調(diào)查正在逐漸重視餐后血糖的檢測。自2007年開始在流調(diào)中采用了OGTT的方法來檢測PPG升高的人群?！吨袊鳷2DM患者餐后高血糖管理專家共識(shí)》［1］推薦，使用降糖藥物，尤其是降低PPG的藥物時(shí)就推薦檢測PPG?！吨袊潜O(jiān)測臨床應(yīng)用指南》［8］推薦應(yīng)常規(guī)密切監(jiān)測PPG，但在臨床實(shí)踐中PPG的監(jiān)測率及達(dá)標(biāo)率令人堪憂。一項(xiàng)來自加拿大的觀察性研究［9］顯示，在T2DM患者中僅有1/3進(jìn)行了PPG監(jiān)測，在監(jiān)測PPG的患者中也僅有1/3達(dá)到推薦的PPG目標(biāo)值。

在我國，《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》（簡稱2017 CDS指南）建議，T2DM非空腹血糖（包括PPG）控制目標(biāo)應(yīng)＜10 mmol/L［10］，且有研究顯示中國人群餐后血糖增幅正常參考范圍應(yīng)＜2.2 mmol/L［11］。PPG達(dá)標(biāo)且增幅控制在正常范圍可以帶來遠(yuǎn)期的獲益。對(duì)公務(wù)員人群進(jìn)行長期觀察的White Hall研究［12］顯示，以2 h PPG增高定義的糖尿病前期人群待PPG恢復(fù)正常后,其CVD或亡的風(fēng)險(xiǎn)下降了近50%。另外一項(xiàng)薈萃分析［13］發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者中，將PPG增幅控制在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)能夠觀察到心血管事件的顯著減少。同時(shí)，對(duì)于PPG升高的患者，降低PPG可以減少其更頻繁就醫(yī)及慢性并發(fā)癥高風(fēng)險(xiǎn)帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［14,15］。

3 預(yù)混胰島素類似兼顧PPG，控糖更有力

那么如何有效降低PPG？研究［16,17］表明飲食和運(yùn)動(dòng)可以一定程度上降低PPG，如減少高血糖生成指數(shù)食物的攝入、增加乳清蛋白及增加大分子營養(yǎng)物質(zhì)的攝入，進(jìn)行常規(guī)有氧運(yùn)動(dòng)能夠促進(jìn)餐后血糖控制等。

其次合理選擇降低PPG的藥物。胰島素相比較口服降糖藥物具有更為顯著的降糖能力［18］。T2DM疾病早期，中國人群的早相胰島素分泌不足現(xiàn)象已十分嚴(yán)重［19］。而大部分患者在起始胰島素治療時(shí)已處于疾病中晚期階段，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［20］。2017 CDS指南推薦T2DM患者在生活方式和口服降糖藥聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達(dá)到控制目標(biāo)，應(yīng)盡早（3個(gè)月）開始胰島素治療。然而，BEYOND Ⅲ研究［21］顯示起始基礎(chǔ)胰島素治療24周后，2 h PPG增幅仍高于2.2 mmol/L，且FPG控制越嚴(yán)格，PPG增幅越大。PPG增幅加大將導(dǎo)致血糖波動(dòng)進(jìn)而加速T2DM的進(jìn)展。因此，T2DM起始胰島素后方案轉(zhuǎn)換的臨床指導(dǎo)建議［22］推薦，當(dāng)患者使用基礎(chǔ)胰島素后存在這些情況時(shí)：治療3個(gè)月，F(xiàn)PG已達(dá)標(biāo)，但HbA1c或PPG仍高于目標(biāo)值；或基礎(chǔ)胰島素日劑量超過0.4～0.6 IU/（kg·d）；或基礎(chǔ)胰島素治療后，PPG增幅≥3 mmol/L，可轉(zhuǎn)換為兼顧PPG的降糖方案，如預(yù)混胰島素治療。

以門冬胰島素30為代表的預(yù)混胰島素類似物同時(shí)含有餐時(shí)和基礎(chǔ)胰島素，無論從藥效學(xué)還是藥代動(dòng)力學(xué)均可以同時(shí)控制PPG和FPG［23］（圖2）。

INITIATE研究［24］顯示，與甘精胰島素相比，起始門冬胰島素30治療可顯著改善餐后血糖控制（P＜0.05）。在1-2-3研究［25,26］中顯示，隨著門冬胰島素30針數(shù)的增加，可兼顧的PPG由一餐增加到三餐，使血糖達(dá)標(biāo)率顯著增加（從41%增加到77%），而低血糖風(fēng)險(xiǎn)并未增加（圖3）。與基礎(chǔ)胰島素相比，起始門冬胰島素30血糖控制更優(yōu)，HbA1c降幅顯著優(yōu)于甘精胰島素，且低血糖發(fā)生率并未增高［27］。此外，基于中國數(shù)據(jù)的分析顯示，門冬胰島素30與其他胰島素治療方案相比，能夠節(jié)省治療費(fèi)用，總治療成本更低［28-30］。

旨在優(yōu)化藥品費(fèi)用結(jié)構(gòu)，提高醫(yī)?；鸬氖褂眯实摹秶一踞t(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》（2019版)將門冬胰島素30的醫(yī)保報(bào)銷范圍定義為1型糖尿病患者和其他短效胰島素或口服藥難以控制的T2DM患者，將更好地惠及糖尿病患者。

4 結(jié)語

T2DM患者PPG升高較FPG升高更早出現(xiàn)，并持續(xù)整個(gè)病程。PPG升高除了影響HbA1c達(dá)標(biāo)，與糖尿病并發(fā)癥及死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也顯著相關(guān)。門冬胰島素30含有餐時(shí)胰島素和基礎(chǔ)胰島素，可以同時(shí)控制PPG和FPG，減少血糖波動(dòng)幅度。起始門冬胰島素30治療較基礎(chǔ)胰島素顯著改善血糖控制；同時(shí)，與其他胰島素治療方案相比，總治療成本更低。順應(yīng)醫(yī)保改革方針，門冬胰島素30未來將惠及更多患者。