蘇積亮，謝興文，李鼎鵬，蔣國(guó)鵬，丁聚賢，曹盼舉，宋學(xué)文

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.西北民族大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030；3.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050

骨質(zhì)疏松癥是一種以單位骨量減少、骨強(qiáng)度降低、易發(fā)生骨折的代謝性疾病，其發(fā)生與年齡、飲食、性別、生活方式等因素相關(guān)。由于飲食結(jié)構(gòu)不合理，胃腸道相關(guān)疾病的發(fā)生率不斷上升。而腸內(nèi)相關(guān)疾病會(huì)引發(fā)腸道微生態(tài)紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[1]?！秲?nèi)經(jīng)》對(duì)骨質(zhì)疏松癥的病因、病機(jī)及治療主要以肝、脾、腎三臟虛損立論，而從肝與腸、脾與腸、腎與腸相互關(guān)系導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的論述較少。筆者基于肝腸、脾腸、腎腸相關(guān)的中醫(yī)臟腑相關(guān)理論，探討肝、脾、腎三臟與腸道微生態(tài)和骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系，以期為中醫(yī)肝、脾、腎三臟虛損導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥機(jī)制提供新的理論依據(jù)。

1 腸道微生態(tài)與骨質(zhì)疏松

人體與微生物處于共生狀態(tài)，微生物參與人體生理活動(dòng)的很多方面，其中腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群不僅對(duì)食物消化、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收及抵御致病菌有重要作用，還影響機(jī)體代謝及免疫功能發(fā)揮。當(dāng)腸道微生態(tài)平衡被打破時(shí)，會(huì)引發(fā)一系列病變，如腸炎、骨質(zhì)疏松等[2]。短鏈脂肪酸具有抗炎作用，同時(shí)可增加骨密度。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，丁酸梭菌、乳桿菌、雙歧桿菌等有益菌可產(chǎn)生短鏈脂肪酸，使鈣在腸道內(nèi)溶解，利于機(jī)體對(duì)鈣的吸收[3]。當(dāng)腸道微生態(tài)紊亂，有益菌數(shù)量減少，導(dǎo)致短鏈脂肪酸缺乏，腸道對(duì)鈣的吸收減少而引起骨質(zhì)疏松。維生素D 代謝與腸道微生態(tài)有密切關(guān)系，維生素D 缺乏可引發(fā)T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，腸黏膜屏障損傷，鈣吸收不良，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[4]。腸道菌群可通過對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)來影響骨代謝。Sj?gren 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在無菌小鼠體內(nèi)種植有菌小鼠腸內(nèi)微生菌，可加速無菌小鼠免疫系統(tǒng)成熟，介導(dǎo)骨髓免疫并增加骨量，表明腸道微生菌可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫而對(duì)骨代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)。

2 中醫(yī)肝、脾、腎與腸道微生態(tài)和骨質(zhì)疏松癥關(guān)系

2.1 肝-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥

中醫(yī)認(rèn)為，肝與大腸相通，且生理病理密切相關(guān)?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》“志有余則腹脹飱泄”表明肝氣不舒、情志不暢，則腸道易生泄瀉?！夺t(yī)學(xué)入門》曰:“肝病宜疏大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主。”說明肝與大腸互為表里，密切相關(guān)；此外，《血證論》曰:“設(shè)肝之清陽(yáng)不升，則不能疏泄水谷，滲瀉中滿之證在所不免?！边@些論述表明，肝生理功能的發(fā)揮有利于腸道功能的正常及排泄，若肝氣不疏，氣機(jī)不暢，則大腸開闔排濁功能失常。杜君義等[6]認(rèn)為，合并門脈高壓肝硬化患者出現(xiàn)腸道微循環(huán)障礙，引起腸黏膜缺血，繼而導(dǎo)致腸黏膜的損傷。此外，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究也顯示，肝與腸道密切相關(guān)，并存在代謝相關(guān)的肝腸循環(huán)[7]。近年相關(guān)研究表明，肝病與腸道菌群變化密切相關(guān)，如肝硬化患者常伴免疫功能低下、腸蠕動(dòng)緩慢及低蛋白血癥等，導(dǎo)致腸系膜缺血、腸蠕動(dòng)減弱，引起腸道微生態(tài)紊亂，進(jìn)而使擬桿菌及梭菌等有益菌減少[8]。Ohlsson 等[9]研究表明，植物乳桿菌、副干酪乳桿菌可減少卵巢切除小鼠體內(nèi)炎癥因子，增加具有成骨作用骨保護(hù)蛋白表達(dá)，抑制骨質(zhì)疏松發(fā)生。酒精性肝病相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，酒精可引起患者腸道黏膜屏障損傷，增加腸道通透性，導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生位移，使有益菌減少[10]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期飲酒患者腸道菌群乳酸桿菌和雙歧桿菌比例均下降[11]。雙歧桿菌等有益菌可降低腸黏膜通透性、調(diào)節(jié)骨代謝，對(duì)肝病所致骨質(zhì)疏松癥有重要治療作用[12]；反之，有益菌的減少會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

2.2 脾-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，脾病可累及腸，導(dǎo)致腸道生理功能失常?！端貑枴り庩?yáng)應(yīng)象大論篇》有“清陽(yáng)在下，則生飧泄”，《素問·臟氣法時(shí)論篇》“脾病者……虛則腹?jié)M腸鳴，飧泄，食不化”，說明脾胃虛弱易導(dǎo)致腸道泄瀉。又《景岳全書》“泄瀉之本，無不由于脾胃”，“凡里急后重者……其病本則不在腸而在脾腎”，強(qiáng)調(diào)泄瀉當(dāng)從脾論治，同時(shí)也說明脾與腸在病理上密切相關(guān)。石楊等[13]研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術(shù)散能明顯提升脾虛模型小鼠的脾/胸腺指數(shù)，并上調(diào)其血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-2 及腸分泌型IgA 水平，提高小鼠免疫功能，修復(fù)小鼠腸黏膜損傷，從而治療脾虛泄瀉。中醫(yī)的脾主運(yùn)化包括機(jī)體消化吸收、免疫、腸道微生態(tài)等多方面功能，同時(shí)脾胃與腸道菌群間關(guān)系密切。脾虛則生泄瀉，使腸道內(nèi)環(huán)境變化，引發(fā)菌群代謝功能紊亂，腸壁通透性增高則大量益生菌被排出腸外，進(jìn)而導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡[14]。王卓等[15]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛模型大鼠腸道菌群出現(xiàn)紊亂，腸內(nèi)雙歧桿菌及乳酸桿菌等有益菌含量明顯減少。邵鐵娟等[16]通過對(duì)脾虛濕困型痛風(fēng)患者糞上清代謝研究發(fā)現(xiàn)，糞便中由益生菌乳酸桿菌、雙歧桿菌等產(chǎn)生的短鏈脂肪酸含量明顯降低。Parvaneh 等[17]對(duì)小鼠飼喂長(zhǎng)雙歧桿菌后發(fā)現(xiàn)，去卵巢小鼠股骨微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，其中與骨形成相關(guān)的骨鈣蛋白及成骨細(xì)胞數(shù)量增加。此外，Gilman 等[18]對(duì)Caco-2 細(xì)胞模型研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌可增加鈣吸收，并認(rèn)為其機(jī)制是通過腸上皮細(xì)胞吸收鈣離子而實(shí)現(xiàn)。這些研究表明，脾病易引發(fā)腸道微生態(tài)紊亂，使有益菌減少，繼而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

2.3 腎-腸道微生態(tài)-骨質(zhì)疏松癥

中醫(yī)理論認(rèn)為，腎主水，對(duì)全身津液代謝具有調(diào)節(jié)作用；腸主津液，具有泌別清濁與傳化糟粕作用?？梢?，腎與腸在生理上密切相關(guān)?！吨T病源候論》曰:“邪在腎，亦令大便難，所以然者，腎臟受邪……津液枯燥，腸胃干澀，故大便難?！薄毒霸廊珪ば篂a》曰:“今腎中陽(yáng)氣不足，則命門火衰……陰氣盛極之時(shí)，即令人洞泄不止也?！薄夺t(yī)貫》有“今腎既虛，則命門之火熄矣……故令人多水瀉不止”。彭丹麗等[19]研究顯示，腎氣丸可改善衰老大鼠小腸干細(xì)胞增殖功能，并上調(diào)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)。

相關(guān)研究表明，腎臟疾病可引發(fā)腸道微生態(tài)的紊亂。如慢性腎功能衰竭時(shí)，腎臟代謝廢物的能力下降，廢物在血液中濃度升高，繼而通過豐富的腸壁血管進(jìn)入腸腔內(nèi)，高水平代謝廢物使腸道菌群結(jié)構(gòu)及數(shù)量發(fā)生改變，益生菌數(shù)量下降和致病菌增加[20]，導(dǎo)致腸道微生態(tài)紊亂。宋尚明等[21]研究顯示，慢性腎功能衰竭患者存在顯著腸道微生態(tài)紊亂，主要表現(xiàn)為需氧菌類腸桿菌增加和厭氧菌類雙歧桿菌明顯減少。戴銘卉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病大鼠模型組腸道較空白組雙歧桿菌屬菌數(shù)明顯較少，同時(shí)大腸桿菌屬菌數(shù)顯著增多。陳珍珍等[23]研究顯示，腎病高血壓可使腸道菌群數(shù)量顯著改變，其中模型組與對(duì)照組相比雙歧桿菌屬數(shù)量降低1 個(gè)數(shù)量級(jí)，乳酸桿菌含量降低3 倍。McCabe 等[24]對(duì)雄性小鼠喂食羅伊氏乳桿菌3～4 周后，發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌可抑制小鼠空腸和回腸內(nèi)TNF-α 表達(dá)，使雄性小鼠骨密度增加。LI 等[25]發(fā)現(xiàn)，益生菌屬鼠李糖乳桿菌可降低腸道滲透性，且可防止因雌激素缺乏而導(dǎo)致骨質(zhì)流失?？傊?，病理狀態(tài)下腸道益生菌減少時(shí)，益生菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸相應(yīng)減少，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

3 小結(jié)

骨質(zhì)疏松癥現(xiàn)代認(rèn)識(shí)已較為成熟，迄今研究表明腸道疾病可引發(fā)腸內(nèi)微生態(tài)紊亂。腸道有益菌對(duì)人體代謝起重要作用，一旦減少則導(dǎo)致骨形成相關(guān)物質(zhì)不足，繼而引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。中醫(yī)理論對(duì)骨質(zhì)疏松癥大多從肝、脾、腎三臟虛損立論診治。上述基于中醫(yī)臟腑相關(guān)理論，從肝與腸、脾與腸、腎與腸三者關(guān)系出發(fā)，探討肝、脾、腎三臟疾病引發(fā)腸道微生態(tài)紊亂繼而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的機(jī)理，發(fā)揮中醫(yī)臟腑相關(guān)理論在疾病診治中的作用，為中醫(yī)有效治療骨質(zhì)疏松癥提供依據(jù)。