文丨陳麗（四川省武勝縣人民醫(yī)院腫瘤科）

腫瘤異質(zhì)性顧名思義就是指腫瘤的生長(zhǎng)速度、藥物敏感性、侵襲能力、預(yù)后等出現(xiàn)差異，是惡性腫瘤的一個(gè)主要特征。簡(jiǎn)單地說(shuō)就是在同一個(gè)腫瘤中，可能存在有較多不同的亞型細(xì)胞或者基因類型。也就是說(shuō)，同一種腫瘤疾病，不同的人得，其表現(xiàn)出來(lái)的癥狀可能有所不同。在使用同一種方法治療時(shí)，治療的效果也會(huì)不一樣，甚至是在同一人身上的腫瘤細(xì)胞也存在一定的差異。那么該如何處理腫瘤異質(zhì)性呢？

什么是腫瘤異質(zhì)性？

腫瘤異質(zhì)性是指在腫瘤不斷生長(zhǎng)的過(guò)程中，數(shù)次的分裂增殖，子細(xì)胞表現(xiàn)出基因或者分子生物學(xué)變化，從而致使腫瘤侵襲能力、生長(zhǎng)速度、藥物敏感性、預(yù)后等發(fā)生變化。這也是惡性腫瘤的一個(gè)明顯特征。分為遺傳性異質(zhì)性和非遺傳性異質(zhì)性，非遺傳性異質(zhì)性又表現(xiàn)為正常組織中的異質(zhì)性、腫瘤克隆進(jìn)化中的異質(zhì)性、轉(zhuǎn)移的異質(zhì)性、臨床診斷的異質(zhì)性、治療反應(yīng)的異質(zhì)性等。

腫瘤異質(zhì)性的診斷

想要根據(jù)某一單一的腫瘤標(biāo)本活檢準(zhǔn)確的診斷腫瘤疾病顯然是不夠全面的，某一單一的腫瘤標(biāo)本代表不了整個(gè)腫瘤，而且目前計(jì)算病理的研究主要集中于組織芯片和傳統(tǒng)小切片上，它的缺點(diǎn)在于無(wú)法對(duì)腫瘤及其周圍背景病理進(jìn)行全面的認(rèn)識(shí)和解剖，所以說(shuō)通過(guò)局部組織是難以對(duì)腫瘤整體進(jìn)行全面評(píng)估，我們?cè)谛?biāo)本中獲取的信息很可能僅僅是管中窺豹，并無(wú)法切實(shí)反映整個(gè)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的真實(shí)情況。近些年，相關(guān)人士對(duì)腫瘤異質(zhì)性做出了深入的研究，并指出在診斷腫瘤疾病時(shí)，需要做到以下幾點(diǎn)：

對(duì)藥物反應(yīng)以及預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，在治療腫瘤疾病前，完成對(duì)腫瘤疾病的精準(zhǔn)診斷，特別要注意那些可能增強(qiáng)腫瘤治療抵抗性和侵襲性的小亞群。

對(duì)腫瘤疾病的發(fā)展進(jìn)行監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)在治療期間，腫瘤在體內(nèi)的生長(zhǎng)情況。對(duì)腫瘤的類型進(jìn)行多層次分類。

該如何處理腫瘤異質(zhì)性？

對(duì)基因組的不穩(wěn)定性做出調(diào)節(jié)。導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性的一個(gè)主要原因就是基因組缺乏穩(wěn)定性。目前，人們還未能夠全面地了解控制基因組穩(wěn)定性的所有因素。當(dāng)前了解到的比較常見的控制基因組穩(wěn)定性的因素主要有DNA同源重組缺陷和錯(cuò)配修復(fù)缺陷等。DNA修復(fù)酶在修復(fù)單鏈DNA損傷中發(fā)揮著非常重要的作用，并且對(duì)兩條鏈DNA的損傷修復(fù)也具有協(xié)同致死的作用。對(duì)于錯(cuò)配缺陷腫瘤病人來(lái)說(shuō)，其基因組相對(duì)更加的不穩(wěn)定，這就大大增加了腫瘤突變的幾率，不穩(wěn)定基因組是篩查腫瘤疾病時(shí)的一個(gè)重要標(biāo)志物。在預(yù)防腫瘤疾病和輔助治療腫瘤疾病時(shí)，調(diào)節(jié)基因組的不穩(wěn)定性，可以很好地改善病人的預(yù)后，讓腫瘤的生長(zhǎng)放緩。

靶向治療克隆性驅(qū)動(dòng)基因突變。盡管表觀遺傳學(xué)的變化并非嚴(yán)格不可逆，但在癌癥中經(jīng)常觀察到某些表觀遺傳學(xué)事件的選擇性作用，例如通過(guò)啟動(dòng)子甲基化使腫瘤抑制基因失活，這與遺傳失活是無(wú)法區(qū)分的。此外，即使可以在多輪細(xì)胞分裂中消除的表觀遺傳標(biāo)記仍可以“潤(rùn)滑自然選擇的機(jī)制”，此外，腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性可以支持克隆多樣性，而異質(zhì)性會(huì)轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞所經(jīng)歷的異質(zhì)選擇壓力。在腫瘤生長(zhǎng)的過(guò)程中，可以通過(guò)施加壓力，讓腫瘤細(xì)胞在主克隆以外產(chǎn)生一些亞克隆，從而導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性的出現(xiàn)，并促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。所以靶向治療克隆性驅(qū)動(dòng)基因突變，理論上是可以持續(xù)控制腫瘤生長(zhǎng)的一個(gè)有效策略。

組合治療。靶向治療克隆性驅(qū)動(dòng)基因突變，很難達(dá)到根治腫瘤疾病的效果。對(duì)于腫瘤疾病來(lái)說(shuō)，單一的藥物都不能實(shí)現(xiàn)根治。若想很好地抑制腫瘤細(xì)胞，至少兩種或者兩種以上的治療藥物，通過(guò)組合治療法可能會(huì)達(dá)到更加有效的治療效果。在藥物的壓力下，可能會(huì)有新的基因突變出現(xiàn)，當(dāng)然也會(huì)致使原有的突變基因消失。

預(yù)防性組合治療。在開始處理腫瘤異質(zhì)性時(shí)，一些耐藥性腫瘤細(xì)胞，依然會(huì)繼續(xù)克隆。所以在處理腫瘤異質(zhì)性時(shí)，非常有必要使用預(yù)防性組合治療，也就是在治療的早期階段，一個(gè)明顯的例子就是抗血管生成療法：盡管它作為單一療法效率低下并且可能會(huì)適得其反，但它通過(guò)使腫瘤血管正?；?，減少了血液供應(yīng)中的時(shí)空異質(zhì)性，來(lái)增強(qiáng)傳統(tǒng)化學(xué)療法的效果，并為藥物提供了更好的進(jìn)入癌細(xì)胞的通道，故采用聯(lián)合治療，這樣還是很可能抑制腫瘤細(xì)胞繼續(xù)克隆的。但是，宿主和腫瘤細(xì)胞之間的治療窗口通常比較狹窄，這就會(huì)局限采用預(yù)防性組合治療的藥物使用量。靶向藥物的使用，可以同時(shí)作用于大部分腫瘤細(xì)胞，并且還可以預(yù)期腫瘤細(xì)胞的耐藥性。與腫瘤疾病復(fù)發(fā)時(shí)再給藥治療相比，預(yù)防性組合治療更具優(yōu)勢(shì)。

適應(yīng)性治療。在治療壓力下，一些耐藥性腫瘤細(xì)胞會(huì)繼續(xù)憑借自身的優(yōu)勢(shì)克隆，這也是導(dǎo)致在治療期間腫瘤疾病繼續(xù)發(fā)展的一個(gè)主要因素。當(dāng)特定治療壓力消失后，藥物敏感性腫瘤細(xì)胞和耐藥性腫瘤細(xì)胞的克隆可能會(huì)保持一個(gè)平衡的狀態(tài)。所以，可以通過(guò)對(duì)腫瘤治療過(guò)程的全面監(jiān)測(cè)，采用適應(yīng)性治療法來(lái)處理腫瘤異質(zhì)性。根據(jù)腫瘤細(xì)胞克隆適應(yīng)性，決定何時(shí)暫停處理，何時(shí)重新開始處理。

免疫治療法。免疫治療法主要作用于腫瘤細(xì)胞主干基因突變，免疫治療法的策略主要包括手術(shù)、系統(tǒng)性治療、個(gè)體化疫苗等。通過(guò)這些策略向病人體內(nèi)輸送多種新的腫瘤抗原，以此降低出現(xiàn)耐藥性腫瘤細(xì)胞的幾率。在接種個(gè)體化疫苗后，病人體內(nèi)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和累積的速度會(huì)明顯下降，多數(shù)病人在接種個(gè)體化疫苗后，不會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況，一些病人接種后，腫瘤細(xì)胞還會(huì)變小，當(dāng)然也有一些腫瘤病人在接種后，腫瘤疾病得到了完全的緩解。

結(jié)語(yǔ)

異質(zhì)性腫瘤現(xiàn)象已經(jīng)非常的普遍，因?yàn)槠鋾?huì)致使腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)耐藥性，這將給腫瘤疾病的治療帶來(lái)更大的難度。近些年，醫(yī)療技術(shù)不斷地進(jìn)步，在為腫瘤病人進(jìn)行活檢時(shí)，通常都是在多區(qū)域進(jìn)行采樣，也可以對(duì)病人的體液進(jìn)行活檢，檢驗(yàn)的結(jié)果更加地全面。人們對(duì)腫瘤異質(zhì)性的認(rèn)識(shí)也越來(lái)越深入，在處理腫瘤異質(zhì)性時(shí)，需要先克服腫瘤細(xì)胞的耐藥性，再治療，這樣才能達(dá)到有效的治療效果。