喬 飛 蔣 飛 孫 琳 孫保勝

Ehler-Danlos 綜合癥(Ehlers-Danlos syndrome，EDS)是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，該病發(fā)病率低，為1/560 000～1/5 000[1]。丹麥的皮膚科醫(yī)生Ehlers和法國(guó)的Danlos醫(yī)生分別于1901年和1908年報(bào)道了該疾病，主要表現(xiàn)為全身皮膚及結(jié)締組織彈性過(guò)度增加。EDS患者會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)能力差、步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)，其中彈性皮膚過(guò)度、關(guān)節(jié)活動(dòng)度異常增高及反復(fù)血腫被稱為EDS三聯(lián)征[2，3]。本文報(bào)道1例椎體發(fā)育不良型EDS(Spondylodysplastic EDS，spEDS)病例，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

一、病例資料

患兒女，7歲，因“患兒家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)雙下肢及脊柱發(fā)育異常伴運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩6年半”入院，于2012年8月20日到大連市兒童醫(yī)院骨科門診就診，首次發(fā)現(xiàn)右髖關(guān)節(jié)脫位(圖1A)?；純撼錾筮\(yùn)動(dòng)發(fā)育比同齡兒童明顯遲緩，精神發(fā)育基本正常。無(wú)特殊既往史。系頭胎頭產(chǎn)，孕期檢查未發(fā)現(xiàn)異常，孕39周，順產(chǎn)，出生體重3.26 kg。運(yùn)動(dòng)發(fā)育史：患兒5.5月齡學(xué)會(huì)抬頭，8月齡學(xué)會(huì)坐，12月齡學(xué)會(huì)爬，17月齡學(xué)會(huì)站立，28月齡學(xué)會(huì)扶物行走，35月齡學(xué)會(huì)獨(dú)立行走?，F(xiàn)7歲，呈搖擺步態(tài)，不能慢跑。父母非近親結(jié)婚，家族親系3代無(wú)類似疾病史。查體神志清楚，兩眼距略寬，鼻背寬平，皮膚柔軟略松弛，腕、踝關(guān)節(jié)活動(dòng)度較同齡兒童明顯增大，拇指可被動(dòng)過(guò)度背伸(圖2A)；雙肺部呼吸音清、對(duì)稱，心音有力，無(wú)雜音，腹部無(wú)壓痛，肋下未觸及肝、脾。四肢肌力減弱，四肢肌張力減低，四肢無(wú)觸痛，肢體諸關(guān)節(jié)活動(dòng)度增大，右髖關(guān)節(jié)Ortolani征(+)，Trenderlenberg試驗(yàn)(+)，左髖關(guān)節(jié)Ortolani征(-)，Trenderlenberg實(shí)驗(yàn)(-)?；純撼蕮u擺步態(tài)。脊柱側(cè)凸畸形，雙肩不平衡，Adam試驗(yàn)(+)，右側(cè)胸背部和左側(cè)腰背部高于對(duì)側(cè)，呈剃刀背畸形(圖2B，圖2C)。巴氏征、克氏征等病理反射(-)。胸廓輕度畸形，胸骨下端凹陷，凹陷深度約1.0 cm(圖2D)。

X線片提示右髖關(guān)節(jié)脫位，左髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良(圖1B)。脊柱胸段以T8為中心右側(cè)凸，腰椎以L2為中心左側(cè)凸， 不同椎體位置分別為Cobb’s角36°(T6-T11)、 58°(T11-L4)，腰椎右側(cè)凸，矢狀面 T11-L2 呈后凸畸形，Cobb’s 角 20°，總體軀干平衡尚可，T1-CSVL(T1 椎體中點(diǎn)至骶中線距離) 1 cm，脊柱 X 線正位片可見(jiàn) L3，L4有椎體旋轉(zhuǎn)的表現(xiàn)。

范德瑞爾遺傳學(xué)分析結(jié)果提示B3GALT6基因(NM_080605.3)雜合突變： ①B3GALT6基因c.92_154del63雜合突變，父源； ②B3GALT6基因c.749>(p.A250V)雜合突變，母源。診斷：椎體發(fā)育不良型EDS(早衰EDS2型)?；純河?012年8月診斷為右髖關(guān)節(jié)脫位，左側(cè)髖關(guān)節(jié)半脫位，行右髖關(guān)節(jié)閉合復(fù)位+蛙式支具外固定術(shù)，術(shù)后恢復(fù)不佳(圖1A，圖1B)。分別于2017年3月、2017年12月行右側(cè)髖關(guān)節(jié)和左側(cè)髖關(guān)節(jié)切開(kāi)復(fù)位+骨盆Salter截骨+石膏固定，兩次術(shù)中見(jiàn)雙側(cè)股骨頭發(fā)育膨大，髂骨骨質(zhì)疏松且髂骨厚度較正?；純罕。P(guān)節(jié)囊松弛且較薄(與發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位比較)，術(shù)后雙側(cè)髖關(guān)節(jié)復(fù)位良好(圖3A，圖3B，圖3C)。

患兒為早發(fā)型脊柱側(cè)凸，采用Mehta系列石膏矯形5次，以控制脊柱側(cè)彎的進(jìn)展，改善呼吸、心臟和其他臟器的功能，減少脊柱側(cè)彎和手術(shù)治療對(duì)其生長(zhǎng)發(fā)育的影響，目前采用支具維持脊柱矯形效果(圖4A,圖4B,圖4C)。

二、Ehlers-Danlos綜合征分型及診斷標(biāo)準(zhǔn)

(一) Ehlers-Danlos綜合征分型

男性Ehlers-Danlos綜合征(Ehlers-Danlos Syndrome,EDS)發(fā)病率高于女性，常有家族遺傳史。本病的發(fā)病與膠原蛋白的合成、代謝有關(guān)，膠原蛋白對(duì)穩(wěn)定組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)和發(fā)揮功能的意義較大[4,5]。根據(jù)缺失蛋白亞型的不同，Mckusick(1972)分類法認(rèn)為EDS至少可以分為11型，其中Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅷ型、Ⅺ型為常染色體顯性遺傳；Ⅳ型(部分)、Ⅵ型、Ⅶ型、Ⅹ型為常染色體隱性遺傳；ⅤⅨ型為X連鎖隱性遺傳[6]。根據(jù)臨床差異可以區(qū)分出6種臨床亞型及診斷標(biāo)準(zhǔn)(表1)，包括： ①經(jīng)典型； ②關(guān)節(jié)肌肉活動(dòng)異常增高型； ③血管型； ④脊柱后凸型； ⑤關(guān)節(jié)松弛型； ⑥皮膚脆弱型[2，7]。2017年Malfait等結(jié)合臨床及分子學(xué)機(jī)制，又將EDS分為13個(gè)亞型(表2)[8]。

椎體發(fā)育不良型EDS(spondylodysplastic EDS，spEDS)，曾被稱為早衰型、早衰2型、椎體畸形型EDS，為常染色體隱性遺傳。該分型目前已明確的基因異常包括：B4GALT7[9，10]、B3GALT6[10，11]、SLC39A13[10，12]。其中B4GALT7、B3GALT6基因可導(dǎo)致糖胺聚糖β-1,4半乳糖基轉(zhuǎn)移酶-7、β-1,4半乳糖基轉(zhuǎn)移酶-6合成異常(disorders of glycosaminoglycan biosynthesis)；SLC39A13基因由于補(bǔ)體路徑紊亂(disorder of complement pathway)導(dǎo)致鋅指蛋白13(ZIP13)合成異常。

圖1 A:患兒6個(gè)月時(shí)骨盆正位X線片，診斷右髖關(guān)節(jié)脫位； B:患兒3歲時(shí)骨盆正位X線片，診斷右髖關(guān)節(jié)脫位，左髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良

圖2 患兒外觀照片 2A:患兒小關(guān)節(jié)活動(dòng)度明顯增大； 2B:背側(cè)外觀照，脊柱側(cè)凸畸形，雙肩不對(duì)稱； 2C:Adam試驗(yàn)(+)； 2D:患兒漏斗胸畸形，表現(xiàn)為胸骨下端凹陷 圖3 患兒影像學(xué)檢查圖片 3A:患兒5歲1個(gè)月時(shí)骨盆正位X線片，右髖關(guān)節(jié)行切開(kāi)復(fù)位+Salter截骨術(shù)后，髖臼覆蓋良好，可見(jiàn)干骺端擴(kuò)張、股骨頭骨骺發(fā)育不良； 3B:患兒5歲10個(gè)月時(shí)骨盆正位X線片，行左髖關(guān)節(jié)切開(kāi)復(fù)位+Salter截骨術(shù)，左髖關(guān)節(jié)復(fù)位良好； 3C:患兒6歲9個(gè)月時(shí)骨盆正位X線片，雙側(cè)截骨愈合，取出克氏針后，雙側(cè)髖關(guān)節(jié)復(fù)位好

圖4 患兒5歲10個(gè)月時(shí)，診斷為椎體發(fā)育不良型Ehlers-Danlos綜合征 A:采用Mehta方法石膏矯形之前的脊柱全長(zhǎng)正位X線片 Cobb’s角分別為36°(T6-T11),58°(T11-L4)； B:第二次石膏矯形后脊柱全長(zhǎng)正位X線片效果Cobb’s角16°(T6-T11),28°(T11-L4)； C:第五次石膏矯形后脊柱全長(zhǎng)正位X線片效果Cobb’s角20°(T6-T11),36°(T11-L4)

(二)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1. spEDS的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)： ①身材矮小(兒童期)； ②肌張力減低(可以是嚴(yán)重的先天發(fā)病也可以是輕微后期發(fā)病)； ③肢體彎曲畸形。次要診斷標(biāo)準(zhǔn)： ①皮膚松弛、柔軟、面團(tuán)感； ②扁平足； ③運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩； ④骨質(zhì)疏松； ⑤認(rèn)知發(fā)育遲緩[8]。

2. spEDS最少診斷條件包括：身材矮小(兒童期)或肌張力減低(可以是嚴(yán)重的先天發(fā)病也可以是輕微后期發(fā)病)+特殊影像學(xué)和至少3個(gè)次要臨床標(biāo)準(zhǔn)，但是最終確定診斷還要靠基因?qū)W檢測(cè)，包括B4GALT7、B3GALT6、SLC39A13基因的異常表達(dá)。

本例患者符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括肌張力減低+特殊影像學(xué)表象(扁平椎、椎體前喙、短髂骨、小轉(zhuǎn)子突出、髖臼發(fā)育不良、干骺端擴(kuò)張、股骨頭骨骺發(fā)育不良、肘關(guān)節(jié)錯(cuò)亂、橈骨頭脫位、長(zhǎng)骨彎曲、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)骨折、顱縫早閉和尺橈骨融合)+次要臨床標(biāo)準(zhǔn)(脊柱后凸畸形，關(guān)節(jié)松弛伴脫位，骨質(zhì)疏松)+B3GALT6基因?qū)W診斷。spEDS為常染色體隱性遺傳，該患兒的B3GALT6基因是由父源c.92_154del63和母親c.749C>T(p.A250V)雜合突變導(dǎo)致的基因異常，患兒的父母均未發(fā)病。

(三)鑒別診斷

1. 馬凡綜合征 又名蜘蛛指(趾)綜合征，是由原纖維素-1(FBN-1)編碼基因突變所致，F(xiàn)BN-1是廣泛分散的具有多種功能的細(xì)胞外基質(zhì)成分，由于基因突變改變了這種細(xì)胞外基質(zhì)成分而發(fā)生多個(gè)器官、系統(tǒng)的異常。主要臨床表現(xiàn)：身材高瘦，四肢細(xì)長(zhǎng)，手指和腳趾細(xì)長(zhǎng)，呈蜘蛛腳樣外觀，由于晶狀體結(jié)締組織無(wú)力，出現(xiàn)晶狀體脫垂、異位等，會(huì)導(dǎo)致高度近視和白內(nèi)障；主要出現(xiàn)大動(dòng)脈中層彈力纖維發(fā)育不良，主動(dòng)脈或腹主動(dòng)脈擴(kuò)張，形成主動(dòng)脈瘤或腹主動(dòng)脈瘤[13]。

2. Leoys-Dietz綜合征(LDS) 主要表現(xiàn)以血管病變、骨骼異常、頭顱顏面及皮膚的癥狀為主。一型LDS主要臨床表現(xiàn)包括：顱縫早閉、小腦扁桃體下疝(Chiari畸形)、馬蹄內(nèi)翻足畸形、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、動(dòng)脈根部的動(dòng)脈瘤和剝離。二型LDS表現(xiàn)與EDS相似，為皮膚易破損、天鵝絨樣皮膚、皮膚營(yíng)養(yǎng)不良性瘢痕、子宮破裂和周圍動(dòng)脈血管瘤或剝離。LDS的平均病死年齡為26歲。發(fā)生的TGFBR1和TGFBR2基因突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性遺傳。LDS第三型與血管和骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)，會(huì)伴有血管癥狀及骨關(guān)節(jié)炎。LDS第四型與血管、骨骼和皮膚有關(guān)，1%LDS患者屬于此型[14]。

3. Cutis laxa綜合征(CLS) 病因?yàn)槠つw彈性纖維網(wǎng)的缺失或分裂，主要表現(xiàn)為皮膚過(guò)度伸展，但是皮膚并不存在脆性增加或者愈合異常，但會(huì)伴有肺、心血管、消化道的異常。CLS的具體類型包括常染色體顯性對(duì)應(yīng)ELN基因、常染色體隱性對(duì)應(yīng)fibulin-4基因、fibulin-5基因、ATP6V0A2基因和PYCR1基因和X染色體遺傳對(duì)應(yīng)ATP7A基因三類[15-17]。

討論EDS影響全身多個(gè)系統(tǒng)、癥狀多樣，治療非常困難，需要多學(xué)科聯(lián)合治療。EDS治療以對(duì)癥治療為主，平時(shí)注意保護(hù)，避免劇烈運(yùn)動(dòng)及意外傷害。物理治療有利于存在肌張力減低和運(yùn)動(dòng)障礙的患者，游泳等非負(fù)重鍛煉也可以考慮。必要的支具、頸托、夾板、熱療等可以改善患者生活質(zhì)量，提高活動(dòng)能力。要盡量堅(jiān)持對(duì)癥治療，延遲手術(shù)時(shí)間[18]。非甾體抗炎藥物賽來(lái)昔布是比較安全的，但是效果一般，阿片類藥物具有良好的效果[19]。除血管型可因?yàn)檠芑蛳榔屏殉鲅?、氣胸或者血?dú)庑?、產(chǎn)婦出現(xiàn)子宮破裂等危及生命外，其余類型預(yù)后良好[22-22]。

系列石膏矯正能夠很好地控制脊柱側(cè)凸進(jìn)展，延遲手術(shù)時(shí)間，為手術(shù)創(chuàng)造更好的條件。Risser[23]最早報(bào)道三點(diǎn)加壓原理的系列石膏治療脊柱側(cè)凸，Mehta[24]進(jìn)一步改良了此方法。有研究報(bào)道了先天性脊柱側(cè)凸患者經(jīng)過(guò)系列石膏，有效控制了Cobb角的增加，脊柱長(zhǎng)度持續(xù)增長(zhǎng)[25，26]。行連續(xù)石膏治療的早發(fā)性脊柱側(cè)凸患兒可以糾正Cobb角，對(duì)于大年齡及側(cè)彎嚴(yán)重的患兒雖無(wú)法達(dá)到治愈的效果，但可以延緩手術(shù)時(shí)間，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及難度，并改善發(fā)育[27]。對(duì)于spEDS患者應(yīng)用石膏矯正治療的報(bào)道較少。本病例患兒的脊柱側(cè)彎采用了Mehta系列石膏矯形，采用Mehta方法行石膏矯形之前脊柱正位Cobb’s角36°(T6-T11),58°(T11-L4)；第二次石膏矯形后效果Cobb’s角16°(T6-T11),28°(T11-L4)；第五次石膏矯形后效果Cobb’s角20°(T6-T11),36°(T11-L4)。通過(guò)石膏矯形控制側(cè)彎進(jìn)展，為其生長(zhǎng)發(fā)育提供更多的時(shí)間，同時(shí)推遲手術(shù)時(shí)間。

薛旭紅報(bào)道1例Ⅵ型EDS(脊柱后側(cè)凸型EDS)行后路矯形內(nèi)固定脊柱融合術(shù)，融合節(jié)段為T10-L5，術(shù)后疼痛緩解，畸形得到滿意矯正，重建了矢狀面平衡[28]。Babenhorst等[29 ]報(bào)道了6例行脊柱后路矯形固定的脊柱側(cè)后凸型EDS，2例出現(xiàn)切口感染，1例出現(xiàn)腹腔出血導(dǎo)致死亡，1例因內(nèi)固定失敗多次手術(shù)。不建議患有EDS的患者行前路手術(shù)，因?yàn)榭赡茉斐纱笱芷屏训葒?yán)重并發(fā)癥[30]。

Salter截骨術(shù)自1961年Salter醫(yī)生設(shè)計(jì)并應(yīng)用于臨床以來(lái)，在臨床中應(yīng)用廣泛[31]。該術(shù)式是通過(guò)以恥骨聯(lián)合為鉸鏈進(jìn)行的髂骨完全性截骨，以改變髖臼的方向，達(dá)到增加髖臼對(duì)股骨頭覆蓋包容的目的，髖臼的形態(tài)與結(jié)構(gòu)并不發(fā)生改變，由于截骨后骨盆不穩(wěn)，所以需要使用內(nèi)固定來(lái)達(dá)到穩(wěn)定的目的。Dega截骨術(shù)和Pemberton截骨術(shù)也是髖脫位的常用術(shù)式。與Salter截骨不同，后兩種術(shù)式均不同程度地改變了髖臼的形態(tài)和容積。對(duì)于spEDS患兒，由于骨質(zhì)發(fā)育差，改變髖臼形態(tài)會(huì)造成頭臼的進(jìn)一步不匹配，并發(fā)癥要比Salter截骨更容易出現(xiàn)。雙側(cè)同時(shí)行骨盆截骨可能導(dǎo)致骨盆環(huán)不穩(wěn)定及內(nèi)固定失敗。李海冰等[32]采用分期Salter截骨術(shù)治療兒童雙側(cè)發(fā)育性髖關(guān)節(jié)脫位，獲得了較好的髖關(guān)節(jié)功能和影像學(xué)結(jié)果。孫慶增等[33]認(rèn)為，雙側(cè)同時(shí)行Salter骨盆截骨與分次Salter骨盆截骨遠(yuǎn)期療效相似，對(duì)治療發(fā)育性雙側(cè)髖脫位安全有效。本患兒通過(guò)分期行Salter骨盆截骨術(shù)，術(shù)后隨訪2年髖臼指數(shù)、股骨頭覆蓋率、雙下肢力線均獲得滿意效果。

總之，了解EDS三聯(lián)征和臨床分型可以更好地指導(dǎo)臨床診斷和治療，但是該疾病各亞型的臨床表現(xiàn)交錯(cuò)，很難根據(jù)臨床表現(xiàn)確定亞型，需要結(jié)合基因診斷確診。目前尚無(wú)治愈EDS的方法，需要多學(xué)科聯(lián)合對(duì)癥治療。對(duì)于需要手術(shù)的患者，宜盡量推遲手術(shù)的時(shí)間。此外，為了避免嚴(yán)重出血等危險(xiǎn)并發(fā)癥的發(fā)生，術(shù)前心血管評(píng)估也很重要。