周怡琳 張蓉蓉（通訊作者）

（1 上海健康醫(yī)學(xué)院 上海 201318）

（2 上海市徐匯區(qū)中心醫(yī)院藥劑科 上海 200031）

茶堿是一類(lèi)甲基嘌呤類(lèi)化合物，臨床上主要用于治療哮喘和慢性阻塞性肺等呼吸道疾病。有研究顯示，茶堿類(lèi)藥物血藥濃度個(gè)體差異比較大，且其代謝主要受細(xì)胞色素P450 影響，治療有效血藥濃度約為5 ～20μg/mL，安全范圍窄，治療指數(shù)低，血藥濃度超過(guò)20μg/mL 則不良反應(yīng)發(fā)生率顯著增高，故需要對(duì)患者的茶堿血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。茶堿作為治療支氣管哮喘的一線藥物，在臨床上應(yīng)用非常廣泛，如兒童特別是嬰幼兒由于其各臟器功能尚未發(fā)育完全，需要根據(jù)血藥濃度及時(shí)調(diào)整給藥方案，以防中毒；又如伴有腫瘤或其他疾病患者也使用茶堿類(lèi)藥物治療支氣管哮喘時(shí)，考慮到病情的復(fù)雜性、生理病理以及聯(lián)合用藥等因素，也需要密切監(jiān)測(cè)血藥濃度；老年患者在服用時(shí)，由于各臟器功能衰退，也需要對(duì)血藥濃度密切監(jiān)測(cè)，以防毒性作用的發(fā)生。

當(dāng)前對(duì)茶堿血藥濃度監(jiān)測(cè)的方法主要有高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography,HPLC）、免疫測(cè)定法和高效毛細(xì)管電泳法（High performance capillary electrophoresis,HPCE）。各種方法均有其優(yōu)缺點(diǎn)，故本文通過(guò)對(duì)茶堿血藥濃度監(jiān)測(cè)的研究方法分析，以便為臨床茶堿監(jiān)測(cè)方法提供選擇依據(jù)。

1.常用的茶堿類(lèi)藥物

1.1 氨茶堿

氨茶堿是一種茶堿二乙胺鹽，含有77 ～83%的茶堿，由于氨茶堿的堿性比較強(qiáng)，口服對(duì)患者的胃腸道刺激比較大，故臨床上常給予靜脈給藥。該藥具有提高心肌收縮力，改善心功能的作用，但是其中毒濃度與有效濃度接近，極易導(dǎo)致胃腸道不適等副作用。在使用氨茶堿治療相關(guān)疾病時(shí)，需要密切關(guān)注其血藥濃度，其主要原因?yàn)榘踩秶?，血藥濃度? ～10μg/mL 時(shí)，即可起到良好的舒張支氣管作用，但是超過(guò)20μg/mL 則產(chǎn)生較多的不良反應(yīng)；另一個(gè)原因是個(gè)體差異大，這也是氨茶堿在治療兒童疾病時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)的機(jī)率高的主要原因。

1.2 多索茶堿

多索茶堿是一類(lèi)甲基黃嘌呤化合物，具有解除痙攣、舒張支氣管和平滑肌作用，其療效約為氨茶堿的10 倍，對(duì)心臟和消化道的副作用比氨茶堿小。但是有研究顯示，多索茶堿具有導(dǎo)致腦血管痙攣或驚厥、缺血性腦水腫等副作用，嚴(yán)重者出現(xiàn)意識(shí)障礙甚至死亡，多索茶堿的不良反應(yīng)可發(fā)生于用藥后的各個(gè)時(shí)間段，其中靜脈滴注所致不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后 1 ～30min，占不良反應(yīng)的43.94%[1]，故及時(shí)對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)是防止不良事件發(fā)生的主要手段。

1.3 二羥丙茶堿

二羥丙茶堿療效弱于氨茶堿，其平喘作用約為氨茶堿的1/20 ～1/10。且該藥的pH 近中性，故不能與氨茶堿配伍的藥物，可與二羥丙茶堿配伍。臨床上有口服和注射兩種劑型。二羥丙茶堿在與其他藥物配伍時(shí)，為防止藥物間的相互作用，需密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度。

2.茶堿類(lèi)藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)方法

2.1 高效液相色譜法

趙瑞柯[2]以甲醇/水（30/70）為流動(dòng)相，開(kāi)發(fā)了同時(shí)監(jiān)測(cè)血漿中茶堿和多索茶堿的方法，結(jié)果顯示，二者濃度在1.05～67.33μg/mL 下，線性關(guān)系比較好（r ＞0.999）。方劍英[3]開(kāi)發(fā)了一種監(jiān)測(cè)血清中氨茶堿濃度的方法，結(jié)果表明，甲醇/水（22/78），210nm 下濃度在1.62 ～37.8μg/mL，線性關(guān)系良好（r ＞0.999），且能保證了良好的精密度和重復(fù)性。孔幸珊[4]也使用高效液相色譜對(duì)人血清中茶堿濃度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示，患者連續(xù)5 天服用茶堿緩釋片后血藥濃度可維持在8.17 ～10.19 μg/mL，這進(jìn)一步表明了，高效液相色譜法具有操作簡(jiǎn)單、專(zhuān)項(xiàng)性強(qiáng)，靈敏度高等優(yōu)點(diǎn)，臨床上可廣泛使用。高效液相色譜法也是當(dāng)前臨床監(jiān)測(cè)血藥濃度最常用的方法，且均選擇甲醇/水作為流動(dòng)相，相較于乙腈，甲醇安全性更好，另一方面則是甲醇/水的穩(wěn)定性好，對(duì)茶堿類(lèi)藥物進(jìn)行監(jiān)測(cè)時(shí)干擾性小，使得結(jié)果更加準(zhǔn)確科學(xué)。

2.2 熒光偏振免疫法

茶堿類(lèi)藥物常用來(lái)治療老年人肺部疾病如慢性阻塞性肺等，但是老年人的肝腎功能衰退，使得茶堿的有效劑量和中毒劑量非常接近。姬路鵬[5]利用用熒光偏振免疫法測(cè)定老年住院患者茶堿血藥濃度，結(jié)果顯示，老年患者短期內(nèi)（1 周）服用6 ～10 mg/(kg·d)的茶堿，平均血藥濃度為（8.03±3.88）mg/L，未有患者血藥濃度超過(guò)20mg/L。有研究顯示，低劑量茶堿還可與其他平喘藥物起協(xié)同作用，發(fā)揮抗炎、減少激素抵抗等作用，臨床上應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際用藥情況，患者沒(méi)有出現(xiàn)嚴(yán)重的茶堿過(guò)量癥狀，則無(wú)需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。鄧有生[6]對(duì)78 例慢性阻塞性肺患者的茶堿血藥濃度進(jìn)行測(cè)定發(fā)現(xiàn)，靜脈滴注0.25g/d，有18.75%（12/64）患者血藥濃度高于20mg/L，副作用主要為惡心、激動(dòng)不安、心動(dòng)過(guò)速等。大部分重癥監(jiān)護(hù)室患者存在不同程度上的肝腎功能不全，對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，對(duì)提高用藥安全性具有重要意義。張娟[7]利用熒光偏振免疫對(duì)287 例重癥監(jiān)護(hù)室患者進(jìn)行茶堿血藥濃度監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示患者平均血藥濃度為（9.51±3.52）mg/L，2 例患者高于20mg/L。楊?lèi)?ài)群[8]探究了反相高效液相色譜法與熒光偏振免疫分析法的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示，二者沒(méi)有差異性，故適用于氨茶堿的血藥濃度監(jiān)測(cè)。

2.3 高效毛細(xì)管電泳法

李朵璐[9]嘗試了使用高效毛細(xì)管電泳法對(duì)大鼠血漿中多索茶堿濃度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示，多索茶堿血藥濃度2.5 ～80μg/mL 時(shí)，線性關(guān)系良好（r=0.9981）。劉長(zhǎng)海也建立了一種高效毛細(xì)管電泳法同時(shí)測(cè)定血漿中茶堿、卡馬西平等多種物質(zhì)的血藥濃度，該方法具有操作簡(jiǎn)單、快速、經(jīng)濟(jì)適用等優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于同時(shí)監(jiān)測(cè)血漿中多個(gè)組分濃度時(shí)，該方法則更為理想法，另外，該方法還具有對(duì)樣品只需簡(jiǎn)單處理即可進(jìn)樣、且分離效果好等優(yōu)點(diǎn)，但是茶堿血藥濃度線性關(guān)系（r ＜0.999）低于高效液相色譜法。

3.茶堿類(lèi)藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)目的

茶堿類(lèi)藥物具有療效明確，價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，臨床上廣泛用于治療支氣管哮喘或慢性阻塞性呼吸疾病等。但是茶堿類(lèi)藥物也具有治療指數(shù)低、安全范圍窄，且血藥濃度個(gè)體差異大，致使某些患者的血藥濃度過(guò)低或過(guò)高，造成療效不佳或發(fā)生毒副反應(yīng)。尤其與其他藥物聯(lián)用、兒童或老年患者用藥時(shí)，更容易受到病情、生理病理特征等影響。

3.1 基因多態(tài)性的影響

茶堿在體內(nèi)90%代謝成為1，3 一二甲基尿酸、1 一甲基黃嘌呤、3 一甲基黃嘌呤。1 一甲基黃嘌呤不穩(wěn)定，進(jìn)一步代謝成為1 一甲基尿酸，其余10%由原型從腎臟排泄。由于肝細(xì)胞色素P450 酶1A2(CYPlA2)對(duì)茶堿具有高親和力，低濃度茶堿在體內(nèi)的代謝過(guò)程主要由CYPlA2 介導(dǎo)。細(xì)胞色素P450 酶2EI(CYP2E1)對(duì)茶堿具有低親和力和高容量，因此在高濃度時(shí)主要由CYP2E1介導(dǎo)。細(xì)胞色素P450 酶3A4(CYP3A4)也參與了茶堿體內(nèi)的代謝，但是，由于CYP3A4 對(duì)茶堿具有低親和力和低容量，因此對(duì)茶堿代謝的影響較小[10]。藥物代謝酶是藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程中的重要調(diào)節(jié)因素，其直接參與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過(guò)程。明確藥物的代謝酶可規(guī)避臨床潛在的不利于治療目的的藥物相互作用，進(jìn)一步闡明代謝酶基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝的差異，能針對(duì)不同患者制訂合理的個(gè)體化給藥方案，從而提升臨床藥物治療的安全性。

3.2 合并用藥的影響

環(huán)丙沙星、氟羅沙星、沙丁胺醇提高茶堿血藥濃度，臨床應(yīng)用中易使茶堿濃度偏高；特布他林、利福平、速尿降低茶堿血藥濃度，易使茶堿血藥濃度偏低。環(huán)丙沙星、氟羅沙星是常與茶堿合用的藥物，茶堿與兩者合用的病例中有患者出現(xiàn)了惡心、嘔吐、不安、心律加快等中毒癥狀，所以盡量避免與兩者合用，可合用比較安全的同類(lèi)藥物如氧氟沙星、左旋氧氟沙星等，或結(jié)合茶堿血藥濃度監(jiān)測(cè)適當(dāng)減少茶堿的劑量（與環(huán)丙沙星合用適當(dāng)減少茶堿的劑量約30%）。沙丁胺醇雖然與茶堿有協(xié)同作用，可增加平喘的效果，但因會(huì)提高茶堿血藥濃度，易使茶堿血藥濃度偏高，故合用須適當(dāng)減少茶堿的劑量。特布他林與茶堿有協(xié)同作用，雖然會(huì)降低茶堿血藥濃度，易使茶堿血藥濃度偏低，但即使血藥濃度不大于10μg/ml，仍然能達(dá)到治療的效果，合用既安全又有效。利福平為肝藥酶誘導(dǎo)劑；速尿?yàn)楦咝Ю騽际共鑹A代謝加快，茶堿血藥濃度降低，茶堿與兩者合用須適當(dāng)增加劑量。

4.小結(jié)

茶堿類(lèi)藥物在中國(guó)上市以來(lái)，在治療哮喘和慢性阻塞性肺等呼吸道疾病的療效確切，使用廣泛，但是有效濃度窄在很大程度上限制了其在臨床上的應(yīng)用。目前尚沒(méi)有確切的處理方法，故臨床上多采用用藥后密切進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，通過(guò)觀察血藥濃度，減少副作用和中毒等癥狀的發(fā)生。

當(dāng)前對(duì)茶堿血藥濃度監(jiān)測(cè)的方法主要有HPLC、免疫測(cè)定法和HPCE 法等，其中HPLC 使用最為廣泛，雖然相較于其他方法具有溶劑消耗量大、儀器損耗大等缺點(diǎn)，但是HPLC 法的靈敏度、重復(fù)性顯著高于其他方法，且受到樣品中其他成分的干擾也比較小，提高了監(jiān)測(cè)結(jié)果的科學(xué)性。熒光偏振免疫法靈敏度和重復(fù)性與HPLC 法沒(méi)有顯著差異，且費(fèi)用更少，故更適合氨茶堿的血藥濃度監(jiān)測(cè)。高效毛細(xì)管電泳法則由于其高效的分離度，廣泛用于同時(shí)檢測(cè)多個(gè)藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)，但是其線性較HPLC 法低。

總之，影響茶堿類(lèi)藥物血藥濃度的因素比較多，且其不良反應(yīng)與濃度密切相關(guān)。在為患者制定個(gè)體化用藥方案時(shí)，應(yīng)全面考慮各方面影響因素，使患者體內(nèi)茶堿的血藥濃度準(zhǔn)確、快速地達(dá)到有效治療濃度。